医院季加孚
数据显示，我国胃癌发病率已经跃居第二，死亡率则居第三，患者基数大，疾病负担沉重，总体预后令人堪忧。其中约70%的胃癌患者确诊时为局部进展[1]。D2根治术后行辅助治疗对改善长期生存的有效性和必要性已成国内外学术界一致共识，是标准策略。基于CLASSIC研究，XELOX方案（卡培他滨联合奥沙利铂）也早已成为国内外指南中的辅助治疗标准推荐。近日，赛诺菲公司的奥沙利铂（乐沙定）用于胃癌D2根治术后辅助治疗适应症正式获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，代表中国胃癌治疗将可能注入新的积极力量，患者将可能迎来更多获益希望。现将系统介绍中国胃癌治疗现状与挑战，翔实回顾与解读CLASSIC研究数据，以指导国内胃癌实践的努力方向。
重视规范辅助治疗对提高胃癌总体预后具有重要现实意义全球每年新发胃癌病例数近百万，而其中约一半来自中国。我国高达70%左右的胃癌患者确诊时为局部进展期，D2根治术是标准手术方式，但单纯手术无法清除术野外潜在的微转移细胞，导致术后仍存在较高复发转移风险，明显影响总体疗效和生存预后。既往已有诸多研究数据证实了术后辅助治疗对降低肿瘤复发风险、增加生存获益的临床价值，也已成为国内外指南中推荐的标准治疗。
但一方面，我国幅员辽阔、患者基数大，各地区经济发展参差不齐，医院规范化、均质化水平差异显著，局部进展期胃癌根治术后辅助治疗落地程度并不尽如人意；同时，药物资源的可及性也是医患选择治疗方案的重要限制性因素，尚有庞大的临床需求亟待满足。因此，面对我国胃癌沉重的疾病负担、加之局部进展期胃癌的高占比，要改善总体预后、实现《“健康中国”规划纲要》中癌症5年总生存率提升的总体目标，主观上加强对术后辅助化疗规范化落地的重视程度、客观上提高药物可及性，具有重要现实意义，也将贡献巨大。可喜的是，基于CLASSIC研究这项亚洲多中心大型Ⅲ期随机对照临床试验结果中XELOX方案辅助化疗带来的显著长期生存获益，这也是当时国际上首项纳入中国患者的同类研究、对改变中国胃癌治疗实践具有里程碑式的意义，近日奥沙利铂（乐沙定）将有望在国内获批相应适应症，意味着其更好的可及性将进一步为中国局部进展期胃癌整体治疗格局注入更多积极发展的新动力。值得一提的是，CLASSIC研究曾两度发表在国际权威杂志，年3年随访结果发表在《柳叶刀》（TheLancet）杂志，年5年随访结果发表在《柳叶刀·肿瘤学》（TheLancetOncology）杂志。CLASSIC研究结果的公布，确立了在基于东亚人群的研究结果中，以奥沙利铂为基础的XELOX方案改变了胃癌治疗格局，显著改善了胃癌患者的长期生存，确立了该方案用于胃癌患者术后辅助化疗的获益。XELOX方案也因此被写入国内胃癌诊疗指南。
千例研究确证远期疗效价值，中国亚组分析一致获益CLASSIC研究[2-4]共纳入了来自中国大陆和中国台湾地区及韩国共35个中心的例Ⅱ~Ⅲ期可切除胃癌患者，随访时间长达5年，其中中国大陆入组例[5]。患者完成D2根治术后随机分入XELOX组[例，XELOX方案8个周期，卡培他滨（0mg/m2、bid、d1~14、q3w）+奥沙利铂（mg/m2、d1、q3w）]和观察组（例）。总人群中，无论3年无病生存（DFS）率还是5年DFS率，XELOX组较观察组都显著获益[74%对59%，风险比（HR）=0.56，95%可信区间（CI）：0.44~0.72，P0.；68%对53%，HR=0.58，95%CI：0.47~0.72，P0.]，辅助化疗显著降低胃癌复发风险达42%。且DFS获益切实转化为了5年总生存（OS）获益，XELOX组的3年OS率、5年OS率同样均显著高于观察组（83%对78%，HR=0.72，95%CI：0.52~1.00，P=0.；78%对69%，HR=0.66，95%CI：0.51~0.85，P=0.），辅助化疗显著降低死亡风险34%。从3年和5年数据中我们看到，无论DFS还是OS，XELOX方案辅助化疗都显示出持久而稳健的疗效和生存获益，且降低死亡风险由3年时的28%增加至5年的34%。（图1、图2）
图1XELOX组的5年DFS率显著高于观察组
图2XELOX组的5年OS率显著高于观察组
同时，亚组分析结果提示，各年龄亚组和肿瘤分期亚组患者均一致显著获益，显示出XELOX方案辅助化疗的普适价值和广泛的受益人群范围。安全性方面，XELOX方案的耐受性总体较好，不良事件（AEs）可预测、可管理。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南年第1版就将XELOX方案列为胃癌D2根治术后辅助化疗当时唯一的推荐方案，亚洲数据迅速获得全球高度认可。
年，国内参研分中心主要研究者（PI）医院季加孚教授等也将CLASSIC研究中国亚组数据发表于国内权威期刊，中国人群同样显示了与总人群一致的生存获益[4]：XELOX组（52例）3年DFS率显著高于观察组（48例）（78%对56%，HR=0.41，95%CI：0.20~0.85，P=0.），降低了胃癌复发风险达59%；中位DFS分别为60.5个月和49.2个月，数值上延长了近1年（图3）。
图3XELOX组3年DFS率和中位DFS显著高于观察组
3年OS率两组差异尽管未达到统计学意义，但数值上XELOX组仍高出12%（78%对66%，HR=0.55，95%CI：0.26~1.16，P=0.）（图4）。且中国亚组的安全性也与总人群一致。
图4XELOX组3年OS率较观察组在数值上高出12%
基于该研究，国家卫生健康委员会（原国家卫生部）也早在《胃癌诊疗规范（年版）》中就将XELOX方案推荐为胃癌术后辅助化疗方案；目前也已是中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中推荐的标准辅助化疗方案。
二十余载中国经验，基石药物历久弥新奥沙利铂原研药自年获准进入中国，开启了第三代铂类药物在中国的临床应用，至今已有20余年历史，在结直肠癌、肝癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等众多瘤种中都积累了丰富的前瞻性/真实世界临床数据和实践经验，也充分验证了其确切的疗效和可靠的安全性，临床价值已深入人心。这得益于奥沙利铂相较于传统铂类药物的结构优化和药学优势。
结构方面，奥沙利铂独特的二氨基环己烷载体基团，使其有效避免了与其他铂类药物的交叉耐药，对其他铂类耐药的肿瘤仍能有效抑制[6]；且其水解速率更快、药物活性更高。药代动力学方面，奥沙利铂活性形式超滤铂的表观分布容积（Vd）达~L，反映了极强的组织亲和力，于实体瘤而言，这意味着药物更强的抗肿瘤作用。此外，与多数药物不同，由于不属于细胞色素PA4酶（简称CYP3A4）底物，奥沙利铂主要经非酶途径代谢，因此，其在肝脏代谢时不易与其他药物发生相互作用，患者存在肝功能异常和肿瘤肝转移时也不影响代谢[7-8]，提高了耐受性，也拓宽了受益人群范围。
奥沙利铂（乐沙定）在中国台湾地区以及韩国、日本均已获批胃癌辅助治疗（XELOX方案）适应症，也是目前中国唯一一个申请胃癌适应症的奥沙利铂药物。
“内外兼修，长治久安”；当下有为，前景可期D2根治术＋辅助治疗已成为局部进展期胃癌的标准治疗策略，基于CLASSIC研究结果，XELOX方案也已被国内外权威指南一致推荐为辅助治疗优选标准方案。此次奥沙利铂原研药将在国内获批胃癌辅助治疗适应症，对于临床医生而言，从规范化角度，我们更加“有据可循”——无论研究数据、指南/规范推荐还是药物适应症，这是基于中国数据、符合中国国情的临床方案；从可及性角度，XELOX方案的两个药物都已切实可用。
条件已充分具备，未来，我们需要做的，一方面是最大化利用好这些优秀药物、优秀方案，物尽其用；同时，还需通过不断提升不同地域、医院的诊疗均质化，使辅助化疗行业规范普及落地；不断加强多学科合作，使患者无论在内/外科都能获得一致的治疗方案，通过局部+系统治疗的“内外兼修”，真正实现“长治久安”、达到更大生存获益。期待奥沙利铂该适应症早日进入国家医保目录，进一步提高可及性，惠及更多百姓；也期待奥沙利铂继续探索、施展潜力，带给临床更多惊喜！
参考文献
[1]中华肿瘤杂志,,42(11):-.
[2]BangYJ，etal.Lancet，，():-.
[3]SungHoonNoh，etal.WCGIC2.
[4]SungHoonNoh，etal.LancetOncol，，15(12):-.
[5]季加孚，等.中华胃肠外科杂志，，17（2）：-.
[6]广东省药学会.铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识..
[7]注射用奥沙利铂说明书.
[8]GrahamMA，etal.ClinCancerRes，，6（4）:-.
作者简介季加孚教授
医院
北京大学临床肿瘤学院院长
北京市肿瘤防治研究所所长
中华医学会常务理事
审批码：MAT-CN-2199
审批时间：.1.29
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