近年来免疫联合化疗的新辅助治疗方式在各个瘤种均开展了大量研究探索。目前常见的给药方式为化疗药物与PD-1单抗同一天使用，但从机制角度考虑化疗药物可能会杀伤活化的T细胞，影响免疫治疗效果。在这种情况下该如何用药，本次ASCO会议医院高全立教授的一项II期临床研究——探索化疗和PD-1的使用顺序对局部晚期食管癌新辅助治疗效果的影响，或许可以给我们带来一些启示。
ASCO速递：化疗和抗PD-1单抗的使用顺序影响局部晚期食管鳞癌新辅助免疫化疗的疗效：一项II期研究
作者简介
医院高全立教授主任医师，医学博士，硕士研究生导师。医院免疫治疗科主任，河南省肿瘤生物治疗研究中心主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤免疫治疗委员会常委，中国医药生物技术协会生物技术临床应用专业委员会常委，中国抗癌协会肿瘤生物治疗委员会委员，河南省抗癌协会肿瘤生物治疗委员会侯任主任委员。01
研究背景
食管癌在我国发病率和死亡率均居前五[1]。晚期食管癌患者的中位生存时间不超过1年[2]。欧美地区以食管腺癌为主，而在亚洲、非洲和法国等地，90%的患者为鳞癌患者[3]。食管癌发现较晚，约70%食管癌患者就诊时已处于中晚期，患者体能状况较差、肿瘤负荷高、异质性强且治疗选择有限，常规放化疗方案治疗耐受性差、易复发。局晚期食管癌的治疗模式以综合治疗模式为主，随着免疫治疗在各个癌种中抗肿瘤疗效的不断突破，近几年来食管癌的治疗也开启了免疫治疗的新时代。
目前手术治疗仍然是食管癌的主要治疗手段，但对于局部晚期食管癌患者来说，单纯手术切除治疗其5年生存率不超过40%，多数患者在术后3年内出现局部复发或转移[1]。新辅助化疗有利于肿瘤降期、消灭全身微小转移灶，延长无病生存期，并观察肿瘤对化疗方案的反应程度，指导术后治疗[2]。而新辅助免疫治疗可诱导肿瘤特异性T细胞扩增，因此在肿瘤早期阶段应用颇具前景。
免疫化疗已是晚期食管癌的标准一线治疗方案，局部晚期食管癌的新辅助免疫化疗也是当下研究的热点。但是，常规设计的免疫化疗方案通常要求患者在同一天使用化疗药物和抗PD-1单抗，而这样的用药方案可能存在缺陷，因为当化疗药物和抗PD-1抗体同时应用时化疗药物会杀伤抗PD-1抗体活化的T细胞。因此，该项研究旨在探究化疗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期食管鳞癌患者的病理完全缓解（pCR）率，以及化疗和特瑞普利单抗的使用顺序对pCR的影响。
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研究设计
研究计划纳入30例T3，T4或淋巴结阳性的食管鳞癌患者，分配至序贯治疗组（n=15，化疗后2天给予特瑞普利单抗）和同时治疗组（n=15，同一天给予特瑞普利单抗和化疗）。
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研究结果
年7月至年9月，共30例受试者接受了至少一个周期的特瑞普利单抗治疗，序贯治疗组和同时治疗组中分别有11例和13例患者在两个周期化疗联合特瑞普利单抗治疗后接受手术治疗。24例患者均获得了R0切除。
疗效评估：
序贯治疗组和同时治疗组的pCR率分别为36.4％和7.7％。序贯治疗组的pCR率有更佳的趋势(c2=3.,p=0.)，但两组的差异无统计学意义。
14例患者（每组7例）进行PD-L1综合阳性评分（CPS）评估；同时治疗组中的1例患者PD-L1CPS=10，且达到了pCR，而其余13例患者的CPS≤1。
序贯治疗组和同时治疗组的pCR对比结果
新辅助后与基线相比肿瘤负荷变化图
安全性评估：
2例患者经历了≥3级不良事件，序贯治疗组中1例患者出现3级免疫相关性肠炎，同时治疗组中1例患者术后死于肺部感染及肌钙蛋白升高。
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可能的作用机制
当肿瘤特异的T淋巴细胞上的PD-1分子与其配体PD-L1结合后，T淋巴细胞会处于功能减低的静息状态；应用抗PD-1抗体后，解除了PD-L1对T淋巴细胞的抑制，T淋巴细胞的活性恢复，表现为杀肿瘤能力恢复、细胞因子分泌增加以及部分T淋巴细胞重新进入增殖周期。活性恢复的T淋巴细胞很容易受到化疗药物的杀伤，因此在化疗药物在体内代谢完毕后再应用抗PD-1抗体，能最大限度地减少化疗对T细胞的杀伤，更大程度地发挥抗PD-1抗体的治疗效果。
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研究结论
特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞癌，免疫与化疗间隔48小时，相比同时给药，可获得更高的病理完全缓解率，延迟抗PD-1抗体的应用可能更有利于协同作用。但需要更大样本量的临床研究，以验证不同给药时序对PCR的影响，并探索预测性生物标志物。
专家点评：
当前，在肿瘤化疗联合免疫的方案设计中，大家习惯于将化疗药物和抗PD-1抗体同一天应用，并在很多临床3期临床研究中取得了成功，化疗药物和抗PD-1抗体同一天应用也是指南推荐的标准治疗方案。然而，这样的设计方案理论上有缺陷，也可能是一些免疫化疗方案3期临床研究失败的原因之一。
化疗对人体的抗肿瘤免疫是一把双刃剑，一方面化疗会造成机体的整体免疫力降低，一方面化疗又能杀死肿瘤细胞和肿瘤组织中的免疫抑制细胞，因此化疗药物具有抗肿瘤免疫调控作用。当化疗与免疫治疗联合应用时，应用合理则二者相互增效，应用不合理则免疫的疗效很容易被化疗药物抵消。
化疗药物的最大特点是没有特异性，对增殖周期的细胞杀伤能力最强，而对静止期的细胞杀伤很弱。当肿瘤特异的T淋巴细胞上的PD-1分子与其配体PD-L1结合后，T淋巴细胞会处于功能减低的静息状态；应用抗PD-1抗体后，解除了PD-L1对T淋巴细胞的抑制，T淋巴细胞的活性恢复，表现为杀肿瘤能力恢复、细胞因子分泌增加以及部分T淋巴细胞重新进入增殖周期。活性恢复的T淋巴细胞很容易受到化疗药物的杀伤，因此在化疗药物在体内代谢完毕后再应用抗PD-1抗体，能最大限度地减少化疗对T细胞的杀伤，更大程度地发挥抗PD-1抗体的治疗效果。
在本研究方案的设计中，考虑到用药顺序可能会对疗效的影响，我们设计了两组病人，一组化疗和抗PD-1抗体同一天应用，另一组抗PD-1抗体则在化疗结束后48小时应用，结果疗效差异非常惊人，同时治疗组手术的13例病人中仅有1例pCR，而序贯治疗组的11例病人中有4例达到了pCR。
该研究最大的缺点是样本量小，由于受新冠肺炎的疫情影响，入组的一些病人放弃了手术治疗。无论如何，该研究值得扩大样本量深入研究，有可能会对以后的免疫化疗方案设计产生根本影响。参考文献：
[1]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,[J].CACancerJClin.,66(2):-32.
[2]EnzingerPC,BurtnessBA,NiedzwieckiD,etal.CALGB(Alliance)/E:ARandomizedPhaseIIStudyofThreeChemotherapyRegimensPlusCetuximabinMetastaticEsophagealandGastroesophagealJunctionCancers[J].JClinOncol,,34(23):-42.
[3]PennathurA,GibsonMK,JobeBA,etal.Oesophagealcarcinoma[J].Lancet,,():-12.
[4]MinashiK,NiheiK,MizusawaJ,etal.EfficacyofEndoscopicResectionandSelectiveChemoradiotherapyforStageIEsophagealSquamousCellCarcinoma.Gastroenterology.;pii:S-(19)-1.
[5]deGouwD,KlarenbeekBR,etal.Detectingpathological