本文来源：中华内分泌外科杂志,,15(2):-.
DOI：10./cma.j.cn.-01106-
本文引用：杜艳茹,宣立学,应建明.雌激素受体阴性孕激素受体阳性乳腺癌研究进展[J].
摘要
乳腺癌病理学亚型可根据其免疫组化结果如雌激素受体（estrogenreceptor，ER）、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）及Ki67表达进一步细分为不同的分子亚型，包括管腔型、HER2过表达型和三阴型。管腔型被定义为ER和（或）PR阳性，在分子机制上，ER的表达活性可调控PR表达，所以ER与PR表达通常一致，但在检测过程中，往往会出现一部分ER/PR表达不一致的情况，尤其是ER（-）/PR（+），但关于此类病例是否真实存在尚存争议，应对此型患者重新进行ER和PR免疫组化检测，再根据HER2状态进行分类。因ER与PR的表达与乳腺癌的内分泌治疗疗效密切相关，故其检测结果将直接影响临床医生对治疗方案的选择。本文现就ER（-）/PR（+）型乳腺癌存在的原因及机制研究进展进行文献复习探讨。
免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色是目前检测雌激素受体（estrogenreceptor，ER）和孕激素受体（progesteronereceptor，PR）表达的最佳方法[1]。许多研究者认为ER（-）/PR（+）亚型乳腺癌是检测雌/孕激素受体的IHC的技术伪像，但也有研究表明，这类癌症形成了具有独特分子和临床特征的独立亚型，且整体基因表达数据也支持ER（-）/PR（+）浸润性乳腺癌表型存在。虽IHC方法有很好的特异性和敏感性，但组织处理、染色方法和判读标准等众多主客观因素影响其重复性和准确性，很多ER（-）/PR（+）乳腺癌再重新进行IHC方法检测后被重新归类。但更多的研究表明，尽最大的可能减少各种主客观因素，这种亚型依旧不能消除，且具有独特的临床特征。排除IHC方法的影响，ER（-）/PR（+）的出现，从生物学的角度也可解释，ER诱导PR表达[2]，但还有其他影响PR表达的因素尚待发现。此外，一些研究通过PAM50分子分型对ER（-）/PR（+）分型，绝大多数病例归类为三阴型（53%~65%），其次为管腔型（15%~27%）[2,3]。这表明，大多数ER（-）/PR（+）乳腺癌具有三阴性乳腺癌病例的分子特征。ER（-）/PR(+)乳腺癌与ER(+)乳腺癌病例相比，它们更常见P53表达、E-cadherin表达减少及不表达雄激素受体（androgenreceptor，AR），与雌孕激素受体双阳性病例相比，Ki67及MKI67mRNA在ER（-）/PR(+)乳腺癌中高表达[4]。与双阳性乳腺癌相比，HER2扩增更易发生在单一受体阳性的乳腺癌，这预示ER（-）/PR（+）乳腺癌预后不良[5]。本文现就ER（-）/PR（+）型乳腺癌存在的原因及机制研究进展进行文献复习探讨。
01ER（-）/PR（+）乳腺癌的出现可能是IHC技术伪像
ER/PR阳性的判断受阳性定义、IHC染色及结果判读等因素的影响。①阳性定义：按雌孕激素受体检测最新指南建议，将IHC作为检测乳腺癌患者可能受益于内分泌治疗的标准，肿瘤细胞核阳性率为1%~%的乳腺癌样本应判为ER/PR阳性，但专家小组提出，只有1%~10%的细胞ER/PR阳性染色时，有关癌症的内分泌治疗益处的数据有限，具有这些结果的样本应报告为弱阳性，并应带有建议性注释，若1%的肿瘤细胞核具有免疫反应性，则为ER/PR阴性[1]，故阳性阈值标准不断在变化。另外，位于阈值附近的病例判读时可能具有一定主观性。②免疫组化染色检测：IHC检测方法从组织样本活检、固定、染色、抗体的选择到病理医生判读，中间有很多主客观因素会导致假阴性及假阳性结果的产生，导致了ER（-）/PR（+）亚型产生。例如肿瘤组织存在异质性，活检组织并不能代表全部的肿瘤组织，导致结果出现偏倚；组织固定延迟可能会影响ER/PR的免疫原性，故造成结果的假阴性可能[6]，须按照指南中规定的最佳的组织处理方法，将用于ER和PR检测的标本在10%中性福尔马林缓冲液中固定6~72h，避免因固定造成假阴性结果[1]；就染色过程来说，识别不同表位的抗体不同或缺乏良好的内外部对照都可能导致假阴性、假阳性结果的产生。③病理医生在判读IHC结果的主观差异通常会干扰病理诊断过程。在研究中，观察者间激素受体评分的一致性略有不同。这种主观差异可能会影响医疗中心之间的ER（-）/PR（+）比例。为使病理医生之间的判读差异最小化，应遵循美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）/美国病理学家学院（CollegeofAmericanPathologists，CAP）对激素受体进行IHC评估的标准，当肿瘤的细胞核阳性率至少达到1%时，才可判定ER/PR阳性[1]。DeMaeyer等[7]分析了32例ER（-）/PR（+）乳腺癌患者，其中20例被重新判为ER（+）/PR（+），5例为PR假阳性，7例为ER假阴性。
02ER（-）/PR（+）乳腺癌可能作为一种独立亚型存在
ER诱导PR的表达，可能还有其他功能尚待发现，这些功能涉及对PR在转录水平上进行调节[2]。PR表达取决于ERα的活性，Brisken[8]称表达一种或两种受体的细胞为激素受体阳性细胞，研究发现这种细胞中如孕激素存在，那么ERα信号也很活跃。在怀孕小鼠中，ERα的浓度较低，但ERβ和PR的水平较高，这表明在某些条件下，PR被ERβ上调[9]。然而在人类乳腺癌细胞中，ERβ抑制PR基因的激活[10]。故需进一步的研究来充分说明ERβ在ER（-）/PR（+）乳腺癌细胞中的作用。关于ER（-）/PR（+）乳腺癌AR的表达，有些研究表明在此类患者中，AR（+）病例较AR（-）病例预后更好，并对辅助内分泌治疗更加敏感[11]。IGF-1和EGF这些非ER依赖性途径也能上调PR表达[12]。Rakha等[4]的研究提供了有关单激素受体阳性乳腺癌的临床病理数据，ER（-）/PR（+）病例占3.4%，与双阳性及双阴性乳腺癌相比，ER（+）/PR（-）和ER（-）/PR（+）也是不同的乳腺癌表型，并不是所谓的IHC技术伪像，这两种单激素受体阳性的乳腺癌出现在不同的年龄组，它们倾向于更高的级别，HER2更易出现阳性结果，与双阳性乳腺癌患者相比，单激素受体阳性类型的乳腺癌预后更差，与双阴性乳腺癌患者相比，ER（+）/PR（-）乳腺癌患者预后更好，但ER（-）/PR（+）乳腺癌患者与双阴性乳腺癌患者相比预后差异无学意义。Li等[13]的研究也有类似结果，单激素受体阳性患者的乳腺癌特异性生存率（breastcancer-specificsurvival，BCSS）低于双激素受体阳性患者，但优于双激素受体阴性患者，ER单阳性患者的BCSS在统计学上明显优于PR单阳性患者。与双阳性乳腺癌患者相比，还有研究阐述了ER（-）/PR（+）独特的临床特征，及此类患者可从他莫昔芬的内分泌治疗中获益[14]。这些都说明ER（-）/PR（+）病例是一类少见而具有独特的临床病理特征的乳腺癌。迄今为止，对于ER（-）/PR（+）乳腺癌的分子特征还知之甚少。ER（-）/PR（+）亚型少见，无明显的重复性（分别在GEM和NHS数据集中，Kappa=0.02和0.06）。被划分为ER（-）/PR（+）的绝大多数乳腺癌患者（在GEM和NHS数据集中分别为97%和94%）被第二种方法重新分类[19]。从癌症基因图谱（TCGA）乳腺癌数据集中，进行PAM50分析，检测出了ER（-）/PR（+）乳腺癌患者独特的分子特征[15]。在ER（-）/PR（+）乳腺癌患者中，30%是管腔亚型，59%是三阴型，且显示管腔亚型比三阴型患者对内分泌治疗更敏感[3]。因而从临床预后及乳腺癌整体基因表达数据的角度，验证了ER（-）/PR（+）乳腺癌表型存在。
03预测意义
预测孕激素受体表达情况对新辅助化疗及化疗的敏感度对乳腺癌患者的正确治疗很关键，流行病学数据表明ER（-）/PR（+）乳腺癌患者大多数为绝经前女性，故确定这些患者对他莫昔芬的敏感性尤为重要。一些研究表明处于晚期或出现转移的ER（-）/PR（+）乳腺癌患者对内分泌治疗的反应比双阳性乳腺癌患者差，但也有研究表明，在出现转移的乳腺癌患者中，ER（-）/PR（+）和ER（+）/PR（+）两组对内分泌治疗的反应结果差异无统计学意义[16]。在对两个数据库的分析中，一些研究发现ER（-）/PR（+）可能对内分泌治疗不敏感，但也因病例数太少，很难得出明确的结论。ER（-）/PR（+）/HER2（-）表型乳腺癌患者在经过内分泌治疗后，无病生存期和总生存期显著高于未经过内分泌治疗的此亚型对照组[14]。然而，在一项对进行内分泌治疗早期乳腺癌患者研究的meta分析中，数据显示ER（-）/PR（+）乳腺癌患者组并没有在接受内分泌治疗中获益[25]。有关ER（-）/PR（+）乳腺癌患者是否会从内分泌治疗中获益，一些分子研究证实了90%的ER（-）/PR（+）乳腺癌患者对化疗敏感度高于对内分泌治疗敏感度[18]。也有分子研究证实ER（-）/PR（+）乳腺癌患者会从内分泌治疗获益，而三阴型乳腺癌并不会从中获益[3]。在这类研究中，ER（-）/PR（+）乳腺癌患者80%接受化疗及内分泌治疗，在HER2阴性条件下雌孕激素受体单阳性患者预后介于双阳性及双阴性之间，对于单阳性患者，双阳性与双阴性患者预后一致，故HER2状态比单阳性状态更易对患者预后产生影响[5]。
不可否认在有些研究中，ER（-）/PR（+）乳腺癌可重复性差，不排除是IHC技术伪像或是判读者之间的主观差异。根据美国ASCO/CAP发布的最新指南，病理实验室应建立标准化操作流程，每个ER（-）/PR（+）样本均应重复检测，且由经验丰富的病理医生判读。但更多的研究表明，ER（-）/PR（+）乳腺癌患者具有独特的临床结果，对化疗的敏感性和分子特征。此外，ER（-）/PR（+）可能受到性激素受体变异影响，而临床实践中的检测方法并未对此进行评估。针对这些变异的出现，有望出现新的治疗策略，故进一步对这种罕见类型的乳腺癌进行分子生物学研究非常重要。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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