胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，中国是胃癌的高发国家。本期医院沈琳教授，带我们回顾下中国胃癌治疗的过去，盘点近十年中国胃癌领域的重要临床研究和其对临床实践工作的意义。更为重要的是，中国胃癌未来临床研究探索有哪些方向值得思考？
1.近年来，全球范围欧美地区胃癌的发病率总体呈现了下降的趋势，但是在亚洲，特别是包括中国、日本与韩国在内的东亚各国，仍是胃癌的高发地区，胃癌的发病率与死亡率均居前位。首先我们想请您谈谈东西方胃癌有何差异？造成这些差异的主要原因是什么？
这是很多人共同关心的一个问题。近些年根据胃癌国际多中心研究，发现东西方之间的确存在一定差异，包括发病率、死亡率、对药物治疗的反应、常见的好发部位，特别是对于免疫治疗不同的反应特征等。在这些差异中，我们越来越坚定原来的治疗理念——胃癌需要精准治疗，我们需要根据病人的具体情况，包括不同区域，不同类型，不同分期或男女老少等情况来采用不同的治疗，这样才有可能减少东西方之间的差异，改善胃癌病人的长期生存。目前，在这方面大家都已经基本达成共识。
2.我们把视线拉回亚洲，回到我们中国。目前，中国胃癌治疗的难点和痛点主要体现在哪些方面？
这也是大家都很关心的一个问题。因为亚洲国家是胃癌的高发地区，但是亚洲不同国家对于胃癌的诊断、治疗和患者的生存状况实际上又有所不同。众所周知，日本和韩国代表了全球最好的胃癌治疗水平。但是，其实对于胃癌中晚期患者，中国与日韩的综合治疗水平几乎没有差异。中国的综合诊疗水平是很好的，但问题是中国胃癌患者的早期诊断率特别低。那么如何进一步改善中国胃癌患者的长期生存和治疗水平呢？我觉得有两点很重要。
第一，早诊早治特别重要。早期治疗建立在早期诊断的基础上，所以也希望我们能够像日本和韩国一样，能进一步大幅度提高胃癌患者的早期诊断率，从而大幅度提高胃癌治疗水平。
第二，针对中国众多的中晚期胃癌患者，如何采用综合治疗，如何使用临床已有药物以及开发新的药物等问题，需要所有的临床医生和研究者的共同思考和努力。
若从这两个方面进一步改善，我相信中国胃癌的治疗水平还会进一步提高。
3.近年来，中国的胃癌诊治工作取得了长足的发展，越来越多中国学者发起的系列基于中国胃癌人群大型研究结果公布改写诊疗实践，诊治技术不断进步，探索新治疗模式。我们想请您带着大家一起回顾一下近10年中国胃癌领域的重要临床研究，以及其对临床实践工作的意义。
最近10年，胃癌的综合治疗水平在大幅度提高。关于胃癌围手术期治疗，对于局部进展期患者亚洲区域是以术后治疗为主，欧美区域是以术前治疗为主，中国则是跟随日本、韩国和全球，采用的是术前术后都进行（围手术期治疗）的一种治疗模式。可以看到从原来术后的单一治疗药物（氟尿嘧啶类）到氟尿嘧啶联合顺铂，再到CapeOX（卡培他滨+奥沙利铂），现在又进入到SOX（S-1+奥沙利铂）方案的术后治疗变化。欧美国家从术后的化疗联合放疗，进入到现在术前和术后的三药联合治疗，使得局部进展期胃癌患者的5年生存率提高了10%，死亡风险基本下降20%~35%。
同样，中国的胃癌诊疗在最近10年也实现了比较大的进步。
第一，中国研究者参与到了国际多中心的临床研究中，比如中国作为参与单位参与到CLASSIC研究。但我们肯定是不能满足于此的，因为中国胃癌患者的疾病特征和分期与日韩是不同的，所以在10年前我们的团队设计了中国胃癌患者的RESOLVE研究，基于中国医生的临床实践和中晚期胃癌患者人群现状，专门选择局部晚期的胃癌人群（以III期病人为主），开展了随机对照的多中心研究，纳入全国30医院共同参与。试验设计分为三个队列，其中之一是标准的术后治疗——CapeOX。另外随着对于S-1认识的增加以及在更多临床试验中观察到的优势，设计了SOX，与CapeOX方案做对照；更重要的一点是,增加了SOX新辅助和辅助治疗的队列研究。通过多例大样本数据和将近8年的研究，最终发现SOX围手术期方案可以让患者的死亡风险下降23%，三年无病生存率提高近10%。这是针对中国的第一个大样本的随机对照研究，改变了国内的临床实践。所以，今年CSCO诊疗指南一定会把它作为一个重要的依据，该临床研究也会对国际的临床实践产生影响。这样的临床试验越来越多可能就会更多地改变临床实践，明显地改善患者的生存获益。
第二，除化疗外，近两年胃癌围手术期的免疫治疗并不像以前一样跟随着欧美和日韩的脚步。现在国内开展的胃癌围手术期的免疫治疗，其实已经跟国际同步，甚至可能还优于国外。这是基于中国病人的需求，当然也是因为中国临床研究者和临床医生已经具备相应的认识和能力，相信未来我们在此领域的进步会越来越大。
第三，虽然走过了很多的弯路，但在胃癌的药物治疗方面近几年的发展也是非常好。除HER2+的患者，年我们就已经证实了其一线治疗疗效，后续虽然遭遇了很多抗HER2治疗的失败，但我们从来没有停止探索的脚步。我们通过参与到国际或国内多中心临床研究，证明了化疗联合抗血管生成的二线治疗疗效。同样，国内也有三线治疗药物，如抗血管生成药物。在PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂的治疗当中，无论是三线、二线或一线，特别是在一线治疗中，我国研究人员在参加国际临床研究的同时，也在国内启动了基于中国胃癌人群为主的国际或国内多中心临床研究。初步结果显示，免疫治疗与化疗的联合对于中国胃癌患者显示出非常好的前景。
目前中国的临床研究水平已经与国际基本相当。这是一个非常好的时代，很庆幸我们赶上了这样好的时代，这也为中国胃癌患者带来了非常大的希望。
4.为了提高III期甚至Ⅳ期、预后差、复发风险高的患者的生存获益，胃癌领域的中外学者做了很多研究。据了解，您和季加孚教授共同牵头发起的RESOLVE研究，是一项多中心、前瞻性的大型III期临床研究，其3年DFS结果已经发表在年ESMO大会上。那么能否请您详细介绍下这项研究的背景及试验设计，并谈谈其研究结果对中国胃癌诊疗指南带来了哪些更新和变化呢？
我强调下当时的试验背景，中国胃癌患者在诊断时存在分期比较晚，肿瘤负荷量比较大的情况，而日本、韩国病人是以I、II期为主，我们基本上是III-Ⅳ期为主的，I期患者占比只有10%-15%，这是其不同之处。所以，当时在设计临床试验时，80%以上胃癌患者都是中期和晚期。对于晚期患者有对应的临床研究。而对于这种占比约30%以上的中期患者，基本上是IIIb和IIIc的胃癌患者，选择该部分人群作为我们重要的研究目标人群，这就与日本、韩国术后治疗的患者人群是明显不同的，却与欧美人群有所相似，因为欧美人群分期也较晚。所以，针对这样特定的人群，到底哪一种治疗方法最好呢？是日本、韩国的术后治疗呢，还是欧美的治疗方式呢？
由此，RESOLVE研究同时设计三个不同的队列研究，分别是D2根治术后使用CapeOX组或SOX组与围手术期使用SOX组，同时也比较不同的药物组合是不是能够为患者带来更多的获益。
最终该试验结果显示，围手术期使用SOX组的胃癌患者人群的3年DFS率是62%，达到国际上最高的水平。虽然这与CLASSIC研究、ACTS-GC研究中3年DFS率相比是略低的，但是CLASSIC研究和ACTS-GC研究中纳入了近一半的II期患者人群，而RESOLVE研究纳入的却是III期（IIIB和IIIC为主）患者人群，这部分人群以前的5年生存率大概只有30%-40%。此外，3年的无病生存率实际上与5年生存率非常相近，甚至略低一点。该研究的5年生存率有可能达到50%以上，这与历史数据相比大约明显提高20%。所以，RESOLVE研究说明，高级别的循证医学证据证明了围术期SOX方案能为胃癌患者带来明显的生存获益，相比传统的术后SOX和CapeOX方案，围手术期SOX方案的疗效是最优的。
最后，该研究结果一定会改变我们临床实践诊疗指南，一定会改变局晚期胃癌患者的5年生存率。因为该研究目前随访已经超过了5年，预计今年年底5年生存率会予以公布。
5.除了化疗以外，其他联合治疗模式如化放疗、化疗联合靶向和化疗联合免疫治疗，也都在胃癌治疗展开了临床尝试。在最后，您能谈一下对于中国胃癌未来临床研究探索方向的想法和期许吗？
关于中国胃癌未来临床研究探索方向有两点认识：
第一，多学科综合治疗（MDT治疗）。胃癌是非常复杂的疾病，异质性比较高，单一学科并不能解决胃癌的诊疗问题，它的诊疗是包括病理诊断、分子诊断、影像评估、内窥镜检查、外科治疗和药物治疗如靶向治疗和免疫治疗等在内的一个综合过程。胃癌诊疗离不开多学科的综合治疗，需要多个学科共同协作，以病人为中心来制定治疗策略和精准的治疗方案。
第二，精准医疗。因为胃癌异质性比较强，所以在制定诊疗方案时，尤其是药物治疗过程中一定要精准。针对HER2阳性表达的胃癌患者进行抗HER2精准治疗就取得了成功。遗憾的是，自从年抗HER2药物曲妥珠单抗在胃癌一线治疗获得成功以后，此后的二线及后线治疗均没有成功。而现在，对于三线HER2+甚至是低水平表达的人群，依然可以从抗HER2+的抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)药物治疗中获益。无论是日本的DS-研究，还是中国的RC-48研究，都取得了很好的试验结果。截至目前，DS-已在日本和美国获批，我相信中国RC-48也一定会在今年获批。
对于胃癌患者的一线免疫治疗，历史上KEYNOTE-研究试验的失败让大家很失望。但年ESMO大会上公布的CheckMate-研究结果证实，对于PD-L1表达阳性的胃癌患者，免疫联合化疗可显著提升患者的总生存期（OS达14.4m）。这是晚期胃癌一线治疗领域十年来的首个重大突破，也为胃癌的免疫治疗奠定了地位，后续我们会越来越精准地发现哪些患者人群从治疗中获益。我相信PD-L1的表达、T细胞的浸润状态，甚至一些其他的基因网络调控状态都可能会影响到免疫治疗的使用。现在已经证实了免疫治疗对EBV感染患者和MSI-H表达患者确切的疗效。那么还有哪些因素会有所影响呢？除了PD1/PD-L1单抗治疗，现在对于HER2一线治疗联合免疫治疗和二线治疗的探索研究等都是层出不穷的。
在临床试验的发展历程中，如今中国的研究水平从刚开始的跟随状态已经发展到了与世界同步的水平，我相信在未来我们是有可能走到前列的，我对此充满信心。最后，请大家一定记住，胃癌是消化道肿瘤中最重要的，也是会明显突破的瘤种，值得大家共同期待！
沈琳教授
医院
寄语：下一个十年，一起胃爱共绘蓝图：秉初心，担使命，为推动中国胃癌领域发展贡献力量，继续致力于我国胃癌领域科研水平的提升，向健康蓝图进发，与爱斯万?携手为更多胃癌患者带来希望！
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