嘉宾：北京医院乳腺肿瘤科王涛
编辑：致远
近日，在北京举办的乳腺癌高峰论坛上，来自北京医院乳腺肿瘤科的王涛主任就早期乳腺癌化疗进展标准与挑战做了精彩报告，具体内容如下。
首先，王涛主任回顾了早期乳腺癌术后10年复发风险（无全身治疗），腋下淋巴结（-）的患者10年复发风险（无全身治疗）为10%-30%，腋下淋巴结（+）的患者10年复发风险（无全身治疗）为35%-90%。可以说，乳腺癌是全身性疾病，治疗上需要综合治疗。王涛主任认为早期乳腺癌术后辅助治疗目的在于根治（治愈），降低复发和死亡的风险，进而提高生存率；主要的治疗手段包括化疗，内分泌治疗（ER+）和抗HER2靶向治疗。
其次，王涛主任通过回顾EBCTCG化疗荟萃分析，指出辅助化疗方案的更新有助于降低乳腺癌死亡率（见图1）。王主任进一步介绍了临床中常用的乳腺癌危险度分类（见图2）。随着对乳腺癌分子分型的进一步细化，分类治疗也逐渐成为乳腺癌治疗的主要策略（见图3）。据文献报道，对于Luminal乳腺癌：内分泌治疗不能解决所有问题，并且化疗+内分泌治疗优于单纯内分泌治疗。EBCTCG荟萃分析结果显示紫杉类+蒽环类与蒽环类HR+/HER2-亚组相比，联合紫杉类治疗可有效降低复发风险。
图1
图2
图3
对于Luminal乳腺癌患者，不同紫杉类药物该如何选择？在可手术的乳腺癌患者，辅助化疗可大幅度地降低复发和死亡风险，在包含蒽环类的化疗方案中加入紫杉类药物可进一步降低复发的风险，但对于最佳疗效的紫杉类药物和紫杉类药物的最佳方案仍存在疑问，以此为研究背景的ECOG研究，共纳入例接受手术后的腋窝淋巴结阳性或高危的腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，按照AC方案，分为紫杉醇三周方案（mg/m2Iv3hq3w×4），杉醇每周方案（80mg/m2Iv1hqw×12），多西他赛三周方案（mg/m2Iv1hq3w×4），多西他赛每周方案（35mg/m2iv1hqw×12），结果发现，多西他赛三周方案优于其他方案。另外，对于ER/PR表达阳性、腋结1-3个，Ki-%的Luminal型乳腺癌的患者以及ER/PR表达阳性、腋结阴性，，Ki--30%，gradeⅡ级的Luminal型乳腺癌的患者是否给与辅助化疗仍面临一些困惑。B-20研究结果显示他莫昔芬化疗方案与他莫昔芬+化疗方案相比，他莫昔芬+化疗方案绝对获益28%。
关于化疗在乳腺癌分子分型时代应有的地位，LuminalA型化疗获益不多，LuminalB型一定要做化疗；HER2阳性乳腺癌，化疗和靶向治疗同等重要。据文献报道，对于HER2+乳腺癌患者，化疗联合抗HER2是辅助治疗标准，可以提高患者的生存率；N研究发现，联合治疗组的无病生存率高于序贯组；BCIRG研究发现，AC-TH与TCH相比，绝对值差异DFS：4y(4%)，5y(3%)，10y(1.6%)，LN+（10y→1.2%）或者≥4LN+（10y→0.1%）亚组，无显著差异。BCIRG研究发现，HER2+乳腺癌患者：蒽环类化疗方案与非蒽环类化疗方案相比，非蒽环类心脏*性更小；对于HER2+乳腺癌患者，弃用蒽环的探讨LN-且T≤3cm辅助治疗的Ⅱ期APT研究发现，3年DFS达98.7%（95%CI：97.6%-99.8%），症状性CHF=0.5%。一项多西他赛+环磷酰胺联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2扩增早期乳腺癌的单组、开放性Ⅱ研究，以既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS及OS为研究背景，旨在评估在非蒽环类治疗方案（多西他赛+环磷酰胺）中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A扩增和TOP2A非扩增疾病是否等效，以TOP2A扩增和TOP2A非扩增患者中的2年DFS率为主要评价终点，在意向治疗人群进行分析，结果显示例患者2年DFS是97.8%（95%CI：96.0%-98.8%）,2年的OS是99.2%（95%CI：97.8%-99.7%），结论是不论其TOP2A状态如何，4周期多西他赛和环磷酰胺联合曲妥珠单抗可作为HER2-扩增低风险早期乳腺癌患者的辅助治疗方法。
对于HER2阳性小肿瘤的治疗如何选择？王涛认为Ⅰ期HER2阳性乳腺癌，辅助治疗可改善OS及BCSS，同时需要对个体患者进行考虑。
王涛进一步指出对于三阴性乳腺癌，化疗是“唯一”的选择。对于对于三阴性乳腺癌，紫杉类与非紫杉类荟萃分析显示蒽环类基础上增加紫杉类药物治疗可显著获益。ECOG研究显示，对于TNBC患者，最有效的方案为紫杉醇每周方案。FINXX研究，对于TNBC患者，在蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨科显著获益。三阴性乳腺癌，铂类药物意义何在？据文献报道对于三阴性乳腺癌，BRCA突变者可能更适合铂类。GBG研究显示，应用卡铂能够提高TNBC患者的pCR率。GeparSixto研究通过比较gBRCA状态和卡铂治疗的pCR率发现，gBRCA野生型似乎更能预测卡铂提高pCR率。对于三阴性乳腺癌，相较非铂类治疗，铂类治疗的患者肿瘤缓解更优。
总之，关于化疗在乳腺癌分子分型时代应有的地位，LuminalA型获益不多，LuminalB型一定要做；HER2阳性乳腺癌，化疗和靶向治疗同等重要；对于三阴性乳腺癌，化疗是“唯一”的选择。
王涛认为方案的选择，剂量的强度及不良反应的管理是保证化疗临床疗效的关键。据文献报道，化疗的剂量强度是提高疗效的重要保证，如剂量强度大于85%时，疗效较好，而剂量强度小于65%时和不用化疗的疗效差不多。延迟治疗天数与患者的DFS和OS显著相关，骨髓抑制是化疗延迟和减量的首要原因，超过60%的患者化疗延迟和减量是由于中性粒细胞减少，出现剂量改变的患者中有超过60%的患者会再次出现中性粒细胞减少。NCCN指南中的FN高度风险化疗方案包括多西紫杉醇+曲妥珠单抗（转移性的或复发性的方案，剂量密集AC→T（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）方案，TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）；ASCO指南的FN高度风险化疗方案包括TAC（环磷酰胺、阿霉素、多西紫杉醇）方案，AT（阿霉素、紫杉醇）（转移性的或复发性的，一线）方案和Doc（多西他赛）（转移性的或复发性的，二线）方案。关于高致吐性化疗药物/方案，国际指南推荐，瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗。
最后，王涛主任认为辅助化疗降低了早期乳腺癌的复发和死亡风险，提高了生存率，是重要的治疗手段；含蒽环类或蒽环类联合紫杉类药物是最常用的标准化疗方案。目前面临的挑战包括：Luminal型的低中危患者，是否要做化疗？HER2阳性小肿瘤的化疗应如何选择？三阴性乳腺癌，铂类药物意义何在？
致远