本文来源：中华医学杂志,,(16):-.
DOI:10./cma.j.cn--
引用本文:中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会.乳腺癌靶向药物静脉输注规范专家共识[J].
摘要：
乳腺癌患者中约20%~30%人表皮生长因子受体2（HER2）阳性，该类型乳腺癌恶性程度高，侵袭性强，预后差。抗HER2靶向药物能有效降低这种类型乳腺癌患者复发和转移的风险，延长其生存率，改善预后。随着越来越多的新型靶向抗乳腺肿瘤药物陆续在国内上市，对医护人员临床操作技能有了更高的要求。要求医护人员能熟练掌握静脉输注药物的剂量、浓度、配制、贮藏、给药方法和用药的时间等操作流程，做到按时、准确给药。给药同时，医护人员还需要对患者进行药物健康宣教等。因此，为了更好地规范靶向药物的静脉输注管理，使更多患者获益，中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会专家组成员以曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗（帕捷特）、恩美曲妥珠单抗（赫赛莱）3种靶向药物为例，讨论制定了《乳腺癌靶向药物静脉输注规范专家共识》，医院的医护人员乳腺癌靶向药物输注的操作标准。
乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤，研究发现20%~30%乳腺癌患者中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性，该类型乳腺癌恶性程度高，侵袭性强，预后差［1,2］。随着分子生物学的快速发展，抗肿瘤的研究逐渐转向靶向治疗时代，抗HER2靶向药物能有效降低这种类型乳腺癌患者复发和转移的风险，延长其生存率，改善预后［3,4,5］。随着越来越多的新型靶向抗乳腺肿瘤药物陆续在国内上市，对医护人员临床操作技能有了更高的要求。对于医护人员需要精准把握静脉输注的靶向药物的适应证，熟练掌握药物的剂量、浓度、配制、贮藏、给药方法和用药的时间等操作流程，做到按时、准确给药。给药同时，医护人员还需要对患者进行药物健康宣教，告知患者治疗期间注意事项及不良反应的应对，为患者提供及时、安全、有效的护理与健康指导。因此，为了更好地规范靶向药物的静脉输注管理，使更多患者获益，中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会专家组成员以曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗（帕捷特）、恩美曲妥珠单抗（赫赛莱）3种靶向药物为例，讨论起草了《乳腺癌靶向药物静脉输注规范专家共识》，医院的医护人员乳腺癌靶向药物输注的操作标准，为乳腺癌靶向药物的输注管理提供参考。
一、背景HER2阳性乳腺癌侵袭性强，容易复发转移，预后差，一度困扰着广大医生和患者。曲妥珠单抗的问世，改变了HER2阳性乳腺癌患者的疾病进程，给患者治愈带来了希望。年9月，曲妥珠单抗在中国上市，其显著降低了HER2阳性乳腺癌患者的复发风险，成为国内乳腺癌靶向治疗的一线药物。年12月，帕妥珠单抗在中国上市，赫帕双靶全面阻断HER2，开启了乳腺癌靶向药物辅助治疗的新标准。然而，新辅助治疗使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗后，仍有部分患者未达到病理完全缓解（PCR），而这些新辅助治疗后未达到PCR的患者5年内复发风险显著高于PCR患者。年2月，恩美曲妥珠单抗在美国上市，是全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体偶联药物（ADC），用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。恩美曲妥珠单抗可以使HER2阳性患者手术后的复发或者死亡风险下降50%［6］。年1月，恩美曲妥珠单抗作为国内第一个ADC获批上市，给未达到PCR的这部分患者带来了希望。
曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗3种靶向药物在HER2阳性乳腺癌患者治疗中起着至关重要的作用。帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的上市，预示着HER2治疗靶向药物的升阶演进，为HER2阳性乳腺癌患者的全程治疗提供了更多的选择和保障，但是，新药的上市，对医护人员的药物输注操作规范也有了新的要求。由于地区差异及药物的可及性，医院还未可及，国内缺乏靶向药物的规范管理经验，国外也少有相关的文献报道，因此，本文以这3种药物为例，就靶向药物使用标准操作流程（SOP）、用药前护理评估、药物配制及保存、输注注意事项、不良反应的观察、药物健康宣教等内容进行编写，以期为广大医护人员提供参考，最大限度发挥药物疗效。
二、靶向药物使用SOP1.靶向药物的配置、输注（图1）。
获得医嘱：①病房：取药护士药房取药，贴标识，按输注医嘱摆放药液，通知责任护士；中心配药药师审核备药，打印标签，将药物、标签、贴签摆药、查看冰箱温度。②责任护士评估患者：除按输液评估内容外，还要评估第几次用药。
责任护士自配配置：①责任护士核对，准备物品，查看物品、药品有效期（余药查看开启日期）、冰箱温度。②溶解（水剂药液无需）：消*瓶塞，20ml注射器抽吸溶解液，沿瓶壁溶解药物，轻摇药瓶，检查药物完全溶解。③按剂量抽吸药物（双人核对），沿壁加入0.9%氯化钠中，轻轻摇匀即可。④贴输液标签，执行单双人签字。
静脉药物配置中心（PIVAS）配置SOP［7］：①配液护士按照PIVAS要求穿防护服，洁净台上配药；②检查核对药物及物品有效期（按照查对制度执行，余药查看开启日期）；③开启药物，消*瓶塞，20ml注射器抽吸溶解液，沿壁注入，溶解药物，轻摇药瓶，检查药物完全溶解；④按剂量抽吸药液加入0.9%氯化钠中，轻轻摇匀；⑤输液成品核对、包装、分病区放置于密闭容器内锁闭；⑥专人送至病房，开锁、护士核对、签收、输注。
靶向药物输注（遵循静脉输液流程）：①评估患者并告知注意事项，急性反应的敏感症状，如寒战、发热、皮肤瘙痒、呼吸困难等症状；②根据药物选择输液装置；③将药物配好，携药物到床旁；④使用腕带核对患者信息、药物信息；⑤选择血管、消*、穿刺（按留置针穿刺流程进行）、核对；⑥生理盐水建立静脉通路，预处理30min后，输注靶向药物；⑦首次输注，给予心电监护；⑧调节滴速：根据评估结果调节；⑨核对、观察患者反应。
2.急性反应应急预案：药物输注过程中，如果患者发生输注反应，应采取以下应急预案：（1）患者自我感知到最容易发现的反应，告知护士或护士巡视中询问/观察发现；（2）立即关闭输液器，呼叫其他医务人员协助；（3）回抽留置针内的药液，更换0.9%氯化钠，主班护士协助将余药送回药疗室保管；（4）做好抢救准备，遵医嘱用药，观察患者，寒战患者注意保暖，监测体温；（5）详细记录：抢救过程、生命体征、开始及结束时间等；（6）做好复输准备，反应严重的禁止复输；（7）丢弃的药物按余药处理流程进行（图2）。
三、乳腺癌常用靶向药物静脉输注规范1.药物配置：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗等药物配置前，均需双人核对医嘱、查看药品名称和有效期，按照医嘱，使用合适的注射器抽吸出所需溶液的体积，不得与其他药物混合或使用其他药物稀释。注射用药物在输注前进行外观检查，确保药物溶液无微粒物质或者变色。曲妥珠单抗若为余药，需查看开启日期［8］，超过28d应丢弃。（1）曲妥珠单抗注射液配置［8,9,10］：抽取20ml专用溶媒注入曲妥珠单抗粉末瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，避免产生过多泡沫，请勿剧烈震荡；应避免使用配送的稀释液之外的溶剂，除非有禁忌证；注射用水也可以用于单剂量输液准备。余药稀释：先使用；查对制度执行：除三查九对外，还要检查余药储存的温度、首次配置的时间、颜色、有无冰冻、瓶塞有无漏气、沉淀。（2）帕妥珠单抗注射液配置［11］：西林瓶中抽出14ml帕妥珠单抗浓缩液，沿壁注入ml0.9%氯化钠PVC或非PVC聚烯烃输液袋中稀释，请勿振摇，避免起泡。配置好药液，应立即输注。（3）恩美曲妥珠单抗注射液配置［12］：5ml无菌注射用水缓慢注入mg的恩美曲妥珠单抗注射液西林瓶中，或将8ml无菌注射用水注入mg的恩美曲妥珠单抗注射液西林瓶中，轻轻旋转西林瓶直至药物完全溶解，切勿用力摇晃，避免产生过多泡沫。从西林瓶中取出适量的溶液，然后将其添加到含有ml0.45%氯化钠或0.9%氯化钠的输液袋中。
恩美曲妥珠单抗输注装置使用0.9%氯化钠进行输注，则需要0.2或0.22μm的管内聚醚砜（PES）滤器的输液器［12］。
2.药物用法、用量：（1）曲妥珠单抗［13,14］：每周给药方案，初始负荷剂量为4mg/kg，维持剂量2mg/kg。首次静脉滴注90min，以后静脉滴注30min［8,9］。3周给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg，维持剂量6mg/kg，每3周给药1次。首次静脉滴注min，以后静脉滴注min［9］。（2）帕妥珠单抗：帕妥珠单抗的规格为mg（14ml）/瓶，护理人员在核对药物剂量时要了解帕妥珠单抗采用固定剂量给药，其推荐起始剂量为mg，60min内静脉输注完毕，此后每3周给药1次，给药剂量为mg，30~60min内静脉输注完毕［11］。护理人员要特别注意了解患者的治疗疗程，从而进一步核对患者的给药剂量［15］。（3）恩美曲妥珠单抗：推荐剂量为3.6mg/kg，每3周1次，持续用药14个周期［12］。首次给药：首次静脉滴注90min，随后输注如以前输注耐受良好，可缩短至30min滴完。
3.用药前护理评估：用药前，需对以下各项指标进行评估：（1）评估患者体重，核对医嘱中的药物剂量；（2）评估患者主观意识和身体情况，包括患者意识状态、生命体征、对治疗的接受程度以及合作程度等；（3）评估患者药物过敏史，曲妥珠单抗需要询问酒精过敏史；（4）核实检查结果及报告：核实患者超声心动检查、左心室射血分数（LVEF）、实验室检查结果及病理免疫组化报告，再次确认患者病理结果中HER2的状态［13］。（5）用药前评估患者的静脉通路是否通畅［16］。
4.药物的保存：未开封时均应放置于2~8℃冷藏室中进行保存［9,11,12］。曲妥珠单抗［8,9］用配套提供的含防腐剂稀释液溶解后在2~8℃可稳定保存28d。苯甲醇过敏患者，应用无菌注射用水复溶。复溶后的溶液应被立即使用，弃去未使用部分。稀释溶剂与冻干粉混合后的溶液，可书写配置日期；帕妥珠单抗不含抗菌防腐剂，必须确保已制备输液的无菌性，一旦制备好输液，应立即输注，若未立即使用可存放在2~8℃下不超过24h；恩美曲妥珠单抗在2~8℃下贮藏复溶的溶液，24h后丢弃未使用的溶液。
5.药物输注注意事项：（1）输注顺序：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗必须序贯给药，但两者可按任意顺序给药；对于接受紫杉类药物治疗的患者，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗给药应先于紫杉类药物；对于接受蒽环类药物治疗的患者，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。（2）密切观察：首次输注药物时，需给予心电监护，并定时巡视患者输液情况，严密观察患者输液反应，主动询问患者自我感受。首次给药后观察患者90min内有无发热、寒战或其他输液相关反应，如患者出现输注相关症状，应按照急性反应应急预案流程处理，减慢输注速率或中断给药，出现危及生命的输液反应时，应终止治疗。（3）血管通路的选择：3种药物均可通过外周留置针、中心静脉导管等通路进行输注，输注前，需抽回血，判断血管是否通畅［16］。
四、不良反应的观察1.常规不良反应：以下总结的常规不良反应在关键临床试验中以及临床应用中3种药物均出现频率较高的不良反应。（1）输液相关反应：首次输注时可能会发生输液相关的反应［17］，表现为以下一种或多种症状，如潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛和心动过速。出现的症状大部分在输液终止后数小时至1d内痊愈［12］。在首次输注起始时，输液速度易慢，然后酌情加快输液速度至正常。（2）急性过敏反应：患者出现面部潮红、支气管痉挛带来的呼吸困难及窘迫、低血压、心动过速、血氧饱和度下降、室上性快速性心律失常和荨麻疹等［8,18］状况，应立即停止输注，更换生理盐水，遵医嘱用药，给予心电监护密切观察患者生命体征及病情变化，做好详细的抢救记录。寒战患者应注意保暖；体温高可给予物理降温，并监测体温变化；同时做好复输准备，反应严重的禁止复输；丢弃的药物按余药处理流程进行处理［9］。（3）白细胞或中性粒细胞减少：通常在与化学治疗同时应用时出现。患者血常规监测异常，表现为乏力、发热、食欲减退［18］。（4）胃肠道反应：患者出现恶心、呕吐、腹泻、便秘等表现［8，18，19，20,21］。护士应做好健康宣教，指导患者做好饮食调整，建议少量多餐进食和饮水，出现严重腹泻时应及时就医，同时做好肛周护理。（5）关节痛或肌肉痛：患者主诉关节部位僵硬及疼痛［18］。护士应做好运动指导，告知活动时注意事项，必要时遵医嘱服用止痛药物，做好服药指导。（6）皮疹：皮疹发生率较为常见，有研究显示帕妥珠单抗治疗乳腺癌患者的皮疹发生率为24.2%，而皮疹在双靶抗HER2联合化疗组中也更为常见，差异有统计学意义。大多数事件的严重程度为1级或2级，发生在前两个周期［22,23］。
2.特别