今天要分享的是年1月发表在FrontiersinImmunology上（IF=5.）的TumorMicroenvironmentStatusPredictstheEfficacyofPostoperativeChemotherapyorRadiochemotherapyinResectedGastricCancer肿瘤微环境状态预测切除胃癌术后放疗或放化疗的疗效
Abstract
胃癌（GC）的特征是即使在治愈性手术后仍具有较高的复发率。目前，化学疗法（CT）和放射化学疗法（RCT）是切除的胃癌（GC）的标准术后治疗方法。然而，由于缺乏预测性生物标记，它们的功效目前不是最佳的。如今，已知肿瘤微环境（TME）具有确定治疗反应的潜力，且TMEscore已被证实是GC中可靠的预后生物标志物，但TMEscore和免疫浸润之间的关联需要进一步的实验验证，并且仍不清楚TMEscore是否可预测GC的CT/RCT术后疗效。因此，在这项研究中，作者旨在使用新型TMEscore来研究TME状态与切除的GC中术后CT/RCT疗效之间的关系。
Result1肿瘤微环境状况和免疫浸润特征首先，作者研究了与TMEscore相关的免疫浸润特性，根据对比免疫浸润状态定义了有利的TME（fTME）和差的TME（pTME）。已知Th1细胞激活的抗肿瘤免疫，同时成纤维细胞抑制它。通过基于转录组的细胞类型富集分析，作者发现在所有队列中，TMEscore与Th1细胞的丰度呈正相关，而与成纤维细胞的丰度却呈负相关（图1A）。此外，TMEscore与所有队列中NK细胞和巨噬细胞M1的含量呈正相关，而与AHJU和ACRG组中CD8+T细胞的含量呈负相关（图1A，D）。发现fTME（表示存在免疫激活），其特征是NK细胞而非CD8+T细胞浸润。
接着作者通过PD-L1染色（图1E）显示，八个样本中仅有一个PD-L1阳性肿瘤（CPS=2）的TME评分最低，但肿瘤内部CD8+T细胞和免疫抑制巨噬细胞M2的密度最高（图1F），表明肿瘤内部的CD8+T细胞可能会被PD-L1信号激活而失活，并且TMEscore是抗肿瘤免疫力强弱的有力指标。
RESULT2肿瘤微环境状况和术后化疗/放化疗的疗效首先，作者证明了对于pTME患者，术后CT/RCT在OS和DFS的获益更为明显（图2A）。相比之下，使用fTME的情况下，这些好处会减少甚至消失。所有患者的联合队列进一步证实了这些发现（图2C）。此外，在选择了变量的预后意义的单变量后，创建了多变量模型，并合并队列中进行了此分析。作者发现，在pTMEGC中，术后CT/RCT是OS和DFS的独立预测因子。RESULT3分阶段的肿瘤微环境状况和术后化疗/放化疗的疗效由于术后CT/RCT患者的选择目前主要基于病理分期，因此作者使用TNM分期进行了分层分析。作者进一步发现，在fTMEGC中，术后CT/RCT对OS和DFS的益处仅限于III期疾病的患者。在Ib/II和III期疾病中，pTMEGC的这些益处是显而易见的（图3），表明fTME可能预示了Ib/II期GC术后CT/RCT疗效的缺乏。此外，pTMEGC患者比fTMEGC患者从术后CT/RCT中获益更为明显，即使在III期疾病中也是如此。RESULT4肿瘤微环境状态和缺氧由于肿瘤缺氧诱导CT和RCT耐药性，因此作者分析了其与TME状态的关系。令人惊讶的是，TMEscore与缺氧评分呈正相关（图4A），表明fTME比起pTME有更高的缺氧评分。同时发现，TMEscore与伴随低氧的RCT反应评分呈负相关（19）（图4A）。此外，Ib/II期fTMEGC在合并队列中的所有亚组中均显示出最高的平均低氧评分和最低的RCT反应评分（图4B）。作者通过新型内源性缺氧标记物ERO1A进一步验证了发现，并观察到TMEscore与所有队列中ERO1A的mRNA表达呈正相关（图4C）。此外，Ib/IIfTMEGC期与合并队列中所有亚组中最强的ERO1A和TSmRNA表达相关（图4D）。通过免疫组化作者进一步发现，fTME中ERO1A和TS的阳性率高于pTME。此外，Ib/II期fTMEGC在所有亚组中对ERO1A和TS蛋白的阳性率最高（图4F）。
Discussion1.这项研究表明，pTMEGC患者比fTMEGC患者在术后CT/RCT获益更大。具体而言，无论使用pTMEGC的患者处于何种疾病阶段，都可以观察到术后CT/RCT获益，但在III期fTMEGC中却受到了限制。这些发现表明，考虑进行术后CT/RCT的GC患者应评估肿瘤的TME状态，以告知可能获益的治疗方法，这可能有助于改善术后CT/RCT的结果。
2.在这项研究中，发现Ib/II期fTMEGC是唯一没有经历术后RCT获益的亚组。表明动态免疫浸润可能会损害CT/RCT反应。
3.已知缺氧可以影响CT/RCT反应。作者在研究中进一步揭示fTME比pTME更缺氧。发现，Ib/II期fTMEGC显示最高的缺氧水平，并伴随着最高的TS表达，所以这一发现再次表明了免疫浸润与缺氧之间的关联。
Conclusion作者筛选有转录组数据的患者，并在三个独立的队列中进行选择。良好（fTME）和较差的TME（pTME）通过基于转录组的TME鉴定方法定义。评估了免疫浸润和缺氧。发现与fTMEGC的患者相比，pTMEGC的患者术后CT/RCT改善了总生存期和无病生存时间。在fTMEGC中按阶段分层，III期患者受益于术后CT/RCT，而Ib/II期患者则没有。相比之下，pTMEGC患者无论分期如何，均可从术后CT/RCT中受益。此外，fTME比pTME缺氧更多，伴随着胸苷酸合酶（TS）（FU的靶标）更强的表达。在按TME状态和阶段分层的所有亚组中，Ib/II期fTMEGC最缺氧，并且TS表达最强。
因此，TME评估，特别是在Ib/II期GC阶段，应被认为是临床上有用的标志物，以识别可能在术后CT/RCT中失败的患者，并且代表了个性化GC治疗的另一步骤。
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