一、概述
在过去的几十年中，结直肠癌肝转移瘤（CRLM）的治疗方法发生了重大转变，手术切除的病人越来越多，预后也越来越好。虽然肝切除术为CRLM患者提供了唯一可靠的治愈可能，但由于对晚期疾病越来越有效的化疗方案，该人群的治疗模式已经发生了变化。对于局限于肝脏但在解剖学上不适合切除的转移性疾病患者，在某些情况下可以使用化学疗法将患者“转化”为可切除状态。此外，即使在最初可切除疾病的患者中，也可以在肝脏手术之前进行全身化疗，从而通过更早清除潜在的微转移性灶而可能改善预后。虽然这种新辅助治疗方法已广受欢迎，尤其是在复发风险较高的患者中，但这种策略对长期肿瘤预后的影响仍不确定[1]。
在切除术前进行系统性细胞*性治疗可以让临床医生观察疾病肉眼观的反应，从而深入了解患者疾病的生物学特性。可以预见的是，肿瘤放射学和/或组织病理学表现更好的患者，其生存期更长，治愈的概率更高[3]。现代化疗方案可使患者的客观反应率达到50%或更高[4]。虽然完全的放射学反应并不常见，但化疗后一个或多个CRLM的完全消失更为常见，发生在10%-25%的患者中[5]。肝转移灶的消失（DLM）的自然病史和预后影响尚不完全清楚；很明显，如果以需要切除/消融所有已知病灶为目标，则完全的放射学反应并不能始终如一地意味着病理学上的完全反应。DLM的管理是任何一个包括肝脏外科医生在内的多学科团队都面临的一个普遍而特别复杂的问题。本章讨论了DLM风险患者的治疗选择，并解决了他们管理中一些更常见的争议。
二、肝转移消失的定义
肝转移灶消失（DLM）的定义是，在治疗后（最常见的是全身化疗）的横断面影像学上无法检测到CRLM。这一术语通常指所有术前无法检测到的病变，包括那些最终可以在术中确定的病变。那些在手术探查后仍然没有被确认并且没有被切除的状态通常被称为“肝转移瘤缺失”。考虑到DLM的定义取决于成像质量和可检测性，因此预计其发生率和预后在很大程度上取决于所使用的成像方式。计算机断层扫描（CT）由于其广泛的可用性和较低的成本仍然是诊断和监测CRLM最常用的方法，而磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）和超声（US）也被用于特定的情况。在检测CRLM时，每种模式的不同敏感性会导致不同的DLM发生率，因此，不同中心报告的DLM结果并不具有内在的可比性。
成像模式的差异并不是不同中心的数据难以比较和DLM难以定义的唯一原因。目前用于治疗CRLM的大多数化疗方案也会影响肝实质。例如，用5-氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康治疗可能导致肝脏脂肪变性，而奥沙利铂则与窦性充血有关。这导致CRLM周围肝脏的影像学特征发生变化，通常在CT上降低其密度，在US上增加其回声，限制了肝实质和CRLM之间的对比度，使得转移灶更难识别。因此，使用的影像学类型和化疗方案是定义DLM的关键组成部分，在评估不同中心的报告时应予以考虑。
考虑到定义DLM的这些固有困难，其发病率、预测因素和预后影响在不同报告之间存在显著差异[5]。Tanaka等人的研究表明化疗后高达18%的CRLM可能消失，而vanVledder等人发现大约25%接受术前化疗的CRLM患者至少有一个DLM。虽然高质量的术前影像学检查可以提高病灶的检出率，但对于多发性转移瘤患者，使用更有效的化疗方案，以及越来越积极的外科和新辅助治疗方法，将来可能会发现DLM的发病率在增加。为了解决DLM带来的挑战，认识到哪些患者更容易发生DLM是很重要的。虽然根据影像学的选择可能会出现显著的差异，但某些因素已经被证实可以预测多个序列中DLM的发展。这些包括多个CRLM（三个或更多）和较小的病变（小于2cm），以及接受术前化疗时间较长的患者。据vanVledder等人报道，治疗前DLM的平均直径为1cm，而未消失的病灶直径大于2cm。此外，根据同一项研究，与没有DLM的患者相比，DLM患者平均多接受两个周期的化疗（分别为7.7和5.5个周期）。Auer等人的一项研究确定了一组预测DLM的不同因素，这些因素预测的是化疗后的真正病理完全反应（CR）[5]。在该报告中，具有病理性CR的DLM的预测因子是MRI上无法检测到的病变、肝动脉灌注（HAI）而不是全身化疗后出现DLM，以及癌胚抗原（CEA）水平完全正常化的患者。这突出了磁共振成像在发现残留肿瘤方面的潜力。此外，在某些情况下，它还提示了HAI化疗在某些病例中实现完全病理反应方面的作用。
三、肝转移灶消失的术中评估
肝外科医生在CRLM外科治疗中的一个重要工具是术中超声检查（IOUS），尤其是当面对DLM患者时术中超声尤为重要。随着术中仔细观察和触诊活动的肝脏，IOUS提高了DLM的术中检出率，并应尽可能在CRLM的肝脏手术中应用。无论肝脏手术是开腹手术还是腹腔镜手术（触诊和完全活动更困难），IOUS是避免术中未能识别DLM的最敏感方法。Ferrero等人的报告显示，在对67例DLM患者进行开放性外科探查时，仅通过肝脏物理触诊检查确定了6例具有残留病灶，而IOUS检测到另外39个残留病灶。结合这些模式，11%-67%的DLM可以在术中得到确认[5]。术中发现率的变化可由多种因素解释：每个病变的深度及其与解剖标志的接近程度、肿瘤与周围实质的对比（由固有的肿瘤特征和肝脏脂肪变性的程度决定），术前评估（即磁共振造影）的敏感性，以及每个外科医生在IOUS中的经验，这些都导致在每个系列中报告不同的比率。
值得进一步讨论的一种方法是使用造影剂的IOUS（CE-IOUS）。在早期的报告中，CE-IOUS是使用可注射的二氧化碳气体进行的，目前大多数使用这种方法的中心使用第二代造影剂，包括SonoVue（六氟化硫微泡，Bracco，意大利米兰）和Sonazoid（全氟丁烷微球，GEHealthcare，Norway和DaiichiPharmaceuticalCo.，日本东京）。最初的报告表明，CE-IOUS可以提高CRLM的检出率，导致高达15%的患者术中治疗方案的改变。特别是Arita等人的一项研究评估了11例DLM患者CE-IOUS的使用情况。在32个病灶中，仅IOUS检测到4个DLM，而加上造影剂后，又发现12个病灶，其中11个病灶病理学上有残留的恶性细胞。总的来说，在这项研究中，CE-IOUS确定了最终被证明存在残余肿瘤的19个DLM中的79%，而标准的IOUS只识别了其中的21%（p=0.）。基于这些数据，作者建议CE-IOUS应成为DLM术中评估的标准组成部分。然而，在另一组29例DLM患者中，大多数患者都是通过术前MRI进行评估的，CE-IUOS的益处更为有限，使用这种方法仅检测到1个额外的病变。
四、化疗后的可切除性：我们能留下消失的肝转移吗？
肝转移灶消失对术前计划有重要意义。多学科团队在处理CRLM患者和术前化疗后消失的病变时所面临的典型挑战通常分为三种情况之一：（1）DLM位于肝脏内的一个位置，该位置将因处理其他剩余病灶而一并切除（例如，右半肝切除下的右侧DLM）；（2）DLM位于一个不会被切除的位置（或者没有其他病灶），但是可以在不损害远期残余肝（FLR）的情况下进行切除；（3）DLM位于一个不会被切除的位置，如果它含有残余肿瘤，而在解剖上是不可切除的。显然，每一种情形下都有一个关于DLM管理的不同的风险-收益情况。虽然第一种情况不需要改变手术计划，而且相对简单，但另外两种情况提出了一个重要问题：我们是否应该区别处理？这个问题的答案集中在两个重要的因素上：DLM中真正的病理完全反应的比率和残留疾病的DLM对预后的影响。这两个问题都比最初看起来要难回答。DLM的肿瘤学特征因术前影像学质量、化疗方案和化疗路径（如全身化疗与化疗方案）以及术中评估方法的不同而有很大差异。此外，临床医生还需要考虑，如果DLM复发，将来是否可以切除或切除（即，作为事实上的分期切除）。当考虑评估未切除DLM可能的完全病理反应时，DLM的持续性非常重要。特别是，更长时间的观察且没有局部复发，增加了将这种DLM真正被控制住的可能性。整体真实完全缓解率可通过结合切除DLM的病理CR率和那些留在原位并持续无局部复发（通常1-2年）的DLM进行评估。如表17.1所示，概率在18%至83%之间。如前所述，已经确定了几个可预测持久完全缓解的因素，其中包括术前MRI无法检测病变、化疗后CEA水平正常化以及使用HAI化疗[5]。后者是非常重要的，因为它已经被两个独立的小组所报告，并且强调了HAI化疗对CRLM的生物学上的显著影响，与单纯的全身化疗相比，后者的完全缓解率似乎更高（60%-75%对20%-45%）。
表17.1已发表的肝转移灶消失（DLM）患者报告和这些病变的预后
作者（年）
DLM患者数量
评估的DLM数量
术中发现DLM百分比（%）
活动性病灶百分比（见说明）
Benoist等人()
38
66
30
83
Elias等人()
16
69
空
38
Tanaka等人()
23
86
36
31
Auer等人()[5]
39
11
36
vanVledder等人()
40
53
56
Ferrero等人()
33
67
67
61
Ono等人()
5
44
n.r.
18
n.r.,notreported;活动性病灶是指：显微镜下有肿瘤或者局部复发。
让DLM原位保留对预后的影响也不清楚。有人可能会认为，不处理残留的有活性的病灶，并不能完全根除所有疾病灶，也无法达到治愈的目的。事实上，报告发现，遗留DLM与27%和74%的局部复发相关[5]。绝大多数复发发生在12个月内，几乎没有超过18-24个月的复发。重要的是，在未经治疗的DLM患者中，约一半的局部复发也会在其他部位复发。此外，在仅局部复发的患者中，大多数被认为是重复切除或消融的适应者。这些发现在一定程度上解释了为什么尽管DLM患者在原位的局部复发率明显较高，但他们的总体生存率似乎与那些接受所有最初发现疾病切除的患者不存在差异[5]。
基于我们目前的理解，对于肝转移灶更广泛的患者，应提倡更为谨慎的治疗方法。具体而言，对于广泛性疾病的患者，DLM发生在化疗后，并使病灶明显可切除，但是，如果DLM部位位于肝脏内明显无法切除的部位，则采用治疗性方法或手术方法处理DLM病灶可能并不明智。在这种情况下，使用对比增强的MRI可能会有所帮助。在考虑手术之前，进行较长时间的观察可能有助于确定真正持久的完全缓解。对于可以在初次手术时或分阶段手术切除所有DLM已知部位的患者，应考虑肝切除和/或射频消融以达到根治目的。
五、解决或避免肝转移灶消失的方法
优化具有DLM发展风险的患者的管理的关键在于采用多学科合作，肝脏外科医师应尽早介入。如前所述，个性化治疗顺序和术前治疗时间的选择至关重要。对于患有DLM风险最高的患者（例如具有多个较小CRLM的患者），特别是在会影响手术计划的部位，直接进行手术并在术后进行化疗可能是一个合理的选择，完全避免了DLM发展的可能性。如果希望获得新辅助化疗的益处，则应限制化疗的周期数。重要的是，研究未能显示出延长术前化疗对CRLM的益处。因此，可切除CRLM患者的新辅助化疗应短期（4-6个周期）进行。对于最初无法切除的疾病，应继续化疗直至达到可切除性。化疗之后，结构化随访方案应包括常规横截面成像评估，以避免不必要的肝*性和DLM形成的可能性。
在选定的病例中，为了帮助管理有消失风险的病变，需要考虑的一个策略是在有风险的病变附近放置标记物（“基准点”），这些标记物既不透光，也可通过IOUS检测到。介入放射科医生在化疗开始前使用图像引导放置这些标记物，在病变消失的情况下保持原位并可检测。Passot等人的一项研究评估使用基准点定位41例高危CRLM（其中19例在术前化疗后消失）后发现，所有病例的标记物导向治疗（切除或消融）都是成功的，随访中没有发现局部复发。这种技术的问题包括增加的成本和无法预测哪些病变会消失，哪些病变不会在术中被发现。此外，使用金属基准点可能会在使用MRI时出现问题。
然而，DLM挑战的核心仍然是术前成像，因为DLM基本上反映了术前（和术中）成像方式无法正确区分化疗的完全和不完全病理反应。不同的横截面成像方式对鉴别CRLM有不同的敏感性，导致DLM的定义不同。双期增强CT是诊断和监测CRLM最常用的方法，在这种情况下，其敏感性为70%-85%，特异性接近90%。然而，化疗导致肝细胞改变，包括脂肪变性、脂肪性肝炎和窦性充血，进一步限制了CT对诱导化疗后病变的诊断能力，因为它们显著降低了低血管性CRLM与周围肝实质的对比度。正电子发射体层摄影术（PET）单独或与CT联合应用，偶尔可用于结直肠癌的转移检查。然而，在化疗后DLM的检测中，由于其检测亚厘米病变的敏感性相对较低，其价值受到限制。
虽然PET不比标准的双相CT有所改善，但MRI具有显著的优势，已成为肝脏肿瘤学的首选成像方式。MRI检测CRLM的敏感性为80%-85%，报告的特异性为90%-95%，相对较少的受化疗引起的肝脏变化的干扰。重要的是，在直接比较CT和增强MRI检测CRLM的研究中，肝脏MRI已经被证明具有更好的敏感性和特异性。在对先前发表的报告的荟萃分析中，测量了接受新辅助化疗的患者不同方式检测CRLM的敏感性。据vanKessel等人报道，增强MRI、CT、PET和PET-CT的联合敏感性分别为86%、70%、55%和52%，MRI与其他影像学检查相比显示出了优越性。然而，术前MRI的使用并不能消除DLM的问题。在Owen等人最近的一份报告中，研究了基线成像确定的个CRLM，作者发现增强MRI将其中77个（38.5%）归类为DLM，尽管最终有55%的消失病灶（21个局部复发，21个有组织学残留疾病）。最后，值得注意的是，虽然在化疗结束后获得MRI可以识别出CT可能已被归类为DLM的病变，但尚不清楚化疗前MRI的检查对这种情况的影响。由于磁共振成像具有较高的敏感性，它作为CRLM负荷的基线评估通常比基线CT扫描识别出更多的病变，并显示较小的病变，以及那些与周围肝实质对比较小的病变。这反过来又增加了化疗后有消失风险的病变数量，增加了具有特别容易发展为DLM特征的肿瘤。这一现象突出了DLM定义在各种报告中的差异性，并强调了化疗前和术前成像对DLM的发病率和最终结局的影响。
目前正在进行的新成像模式的研究为DLM的未来管理带来了希望。图像注册系统，因具有融合术前和术中成像以生成图像引导系统的特殊能力，可以帮助肝脏外科医生定位和定位肝脏肿瘤。一项研究报告了一种导航系统的使用，该系统在术中使用跟踪的IOUS投影CT图像。这些系统可能有助于DLM的术中管理。
六、总结
术前化疗在CRLM治疗中的应用越来越多，但导致DLM的出现，带来了挑战。这种情况并不少见，在接受术前化疗的患者中发生率为10%-25%，其发生率因影像学检查方式以及治疗的类型和持续时间而异。多发性病变、较小病变和深部病变的患者更容易发展为DLM，这种情况应该预测到。重要的是一个包括肝脏外科医生在内的多学科团队尽早介入。当评估这些病人时，高质量的肝脏成像是很重要的，如果可能的话，使用肝脏磁共振造影。对于最初可切除的小病灶的病人，应考虑预先手术。在很多情况下，获得化疗后核磁共振成像可以显示那些本来可以归类为DLM的病变。在术前化疗的整个过程中，应保持护理团队之间的频繁沟通，尽早停止治疗，并在出现DLM的情况下继续手术。虽然许多DLM可以在术中被识别出来，尤其是在IOUS中，但是在留下未被发现的转移灶方面仍然存在挑战。由于大多数肿瘤都有残留的有活性的肿瘤，所以在可能和安全的情况下，应该尝试治疗所有的原发部位，但可能会出现一些情况，即不明的DLM仍会存在。在这种情况下，任何最终的复发都可能在将来得到治疗。与治疗任何晚期结直肠癌患者一样，了解潜在的疾病生物学、全面的术前分期和彻底的患者风险分层是必要的，以提供最佳的效益。
七、参考文献
1.NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,PostonGJ,SchlagPM,RougierP,etal.PerioperativechemotherapywithFOLFOX4andsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTCIntergrouptrial):arandomisedcontrolledtrial.Lancet.8;():–16.
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3.ChunYS,VautheyJ-N,BoonsirikamchaiP,MaruDM,KopetzS,PalavecinoM,etal.Associationof