卵巢癌有效的治疗是实施最大限度的肿瘤细胞减灭术（CRS），联合TC方案化疗；或新辅助化疗3周期，继以中间性肿瘤细胞减灭术。腹腔化疗可增加化疗药物局部吸收，更有效地消除腹膜微小残留病灶，改善预后，但导管相关问题、胃肠和肾脏的不良反应阻碍了该方法的推广应用。在中间性肿瘤细胞减灭术中实施腹腔热灌注化疗（HIPEC），可保持腹腔化疗的优势，克服不足之处。近期NEnglJMd.报道了一项多中心、随机对照临床试验，首次探讨III期卵巢癌/输卵管/腹膜癌患者在中间性肿瘤细胞减灭术中实施HIPEC的意义。
HIPEC在卵巢癌应用的依据
HIPEC在结肠癌中应用普遍，新近vanDrilWJ和CowanRA单中心及回顾性队列研究论证了原发性卵巢癌患者接受HIPEC有显著生存获益；SpiliotisJ于-年间将例IIIc/IV复发性卵巢癌患者随机分为两组：A组60例CRS+HIPEC+化疗，B组60例单纯CRS+化疗。A组中位总生存期（OS）为26.7个月，B组为13.4个月（p＜0.）；3年生存率：A组为75%，B组为18%（p＜0.01）；对于HIPEC，亚组分析显示无论铂类耐药或铂类敏感的复发患者中位OS没有差异（26.6vs.26.8个月），而非HIPEC组，中位OS亚组间差异显著（15.2vs10.2个月，P＜0.）
研究设计
本研究系年4月至年4月荷兰和比利时8个医疗中心开展的随机对照3期临床试验，研究对象为新确诊的名Ⅲ期上皮性卵巢/输卵管/腹膜癌患者，因肿瘤广泛播散不能实施肿瘤细胞减灭术或初次为非满意的减灭术，WHO体能状态评分为0-2分，血常规及肾功能均正常；患者术前接受3程NACT，方案为TC，即卡铂（AUC5-6AUC）联合紫杉醇（mg/m2），继以中间性肿瘤细胞减灭术，术后完成3程TC方案化疗。完全性肿瘤细胞减灭术定义为无肉眼残存病灶（R-1）；满意的肿瘤细胞减灭术是指存在一个或多个残留病灶，测量直径小于2.5mm（R-2a）或直径2.5?10mm（R-2b）；不满意肿瘤细胞减灭术是指存在一个或多个直径超过10mm的残留灶。术中按1:1比例随机分配患者入组：单纯手术组和手术联合HIPEC。随访：最初两年随访每3个月1次，其后每6月1次，至化疗结束后5年，随访内容包括：体格检查、CA、术后1,6,12和24个月全腹CT扫描。健康相关的生活质量问卷参考EORTC标准，采集时间为随机分组前2周、第4程化疗前、完成化疗后1周、随访期3,6,9,12,15,18,21,24月。
观察终点
主要终点是无复发生存期（RFS），其定义为从随机分组到疾病复发、进展或死亡的时间；疾病进展采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版本，或CA-水平升高，首先满足这两个标准中的任何一个（GCIG推荐标准，本研究参考的标准为GCIG推荐标准为组B标准。）。
次要终点：OS、不良反应和健康相关的生活质量。
卵巢癌一线治疗后GCIG推荐的进展定义
GCIG细分组
RECIST可衡量的/不可测病灶
CA
A
与基线（或最小值）相比直径增加20%（RECIST1.1定义）
或
出现新的病变（可测量或不可测量）
或
非常规区域出现明确的病灶
进展时间：病灶增大或新发病灶出现
和
两次CA检测超过正常范围上限的两倍*
进展时间：CA初次检测至检测值超过正常范围上限的两倍
B
同A
或
两次CA检测超过最低值的两倍*
进展时间：CA初次检测至检测值超过
最低值的两倍
C
同A
/
*重复CA检测，间隔时间至少超过1周
术中腹腔热灌注化疗（HIPEC）
HIPEC于肿瘤细胞减灭术结束后开放进行。具体步骤：腹部充满生理盐水，通过滚动泵进行连续循环热交换，腹腔内温度保持40°C（°F），顺铂（mg/m2）以1L/min流速腹腔灌注（初始灌注50%，其后30min灌注25%，60min灌注25%）；HIPEC总过程为min，灌注期为90min，灌注结束后排净灌注液。为防止肾*性，于灌注开始给予硫代硫酸钠9g/mml静滴，其后12g/m20ml连续输注不少于6h，在温热灌注期尿量保持1ml/kg/h，至术后3h。
研究结果
中位随访4.7年，单纯手术组/例患者(89%)、手术联合HIPEC组99/例（81%）患者复发或死亡（HR=0.66；95%CI0.50-0.87；P=0.）；单纯手术组中位RFS为10.7个月，手术联合HIPEC组为14.2个月；3年无复发生存率：单纯手术组为8%（95%CI4-16），手术联合HIPEC组为17%（95%CI11-26）。单纯手术组76例（62%）患者、手术联合HIPEC组61例（50%）患者死亡（HR=0.67；95%CI0.48-0.94；P=0.02）；单纯手术组中位OS为33.9个月，手术联合HIPEC组为45.7个月；3年总生存率：单纯手术组为48%（95%CI39-58），手术联合HIPEC组为62%（95%CI54-72）。不良事件最常见表现为腹痛、感染和肠梗阻，发生率组间无显著差异，最常见表现为腹痛、感染和肠梗阻3或4级不良事件单纯手术组报告30例（25%），手术联合HIPEC组32例（27%）（P=0.76）。59例患者（单纯手术组30例，手术联合HIPEC组29例）行肠切除术，其中结肠造口术或回肠造口术在手术联合HIPEC组（21/29例72%）较单纯手术组（13/30例43%）更为常见（P=0.04）；手术结束至重启化疗的时间两组相似（单纯手术组30dvs手术联合HIPEC组33d）；术后3周期化疗完成率两组类似（单纯手术组90%vs手术联合HIPEC组94%）；中位住院时间单纯手术组为8d，手术联合HIPEC组为10d；单纯手术组11例、手术联合HIPEC组9例患者复发后没有再进行治疗，健康相关生活质量评分组间没有显著差异。
HIPEC的安全性
本研究证实HIPEC有效且安全，术后并发症发生率、3或4级不良事件、健康相关生活质量组间没有显著差异，术后重启静脉化疗两组都没有延迟，HIPEC对化疗周期数也没有影响。
有趣的现象
HIPEC对RFS和OS的影响是相似的，HR分别为0.66和0.67，而差异在于OS较RFS绝对获益，尽管复发后不再治疗的患者数量在单纯手术组和手术联合HIPEC组相似，但手术联合HIPEC组复发率高，而死亡率低。GOG-也发现这一现象，腹腔化疗组RFS和OS分别为5.5个月和15.9个月，其原因尚不清楚。
本研究的借鉴意义——亮点与启发
接受NACT的III期上皮性卵巢癌患者，肿瘤细胞减灭术中联合HIPEC，可延长无复发生存期和总生存期，并不增加不良反应发生率。这一重要发现将为卵巢癌指南修订提供重要参考，并为我们带来启发：HIPEC是否可用于AEOC初始肿瘤细胞减灭术？HIPEC是否可担当新辅助化疗的角色？HIPEC是否可作为铂类耐药患者的二线或三线治疗方案的选择？要解答上述问题，或许只有期待相关的III期临床试验包括NCT、NCT和NCT结果。
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III期上皮性卵巢癌，两组均先完成3疗程新辅助化疗（泰素mg/m2，卡铂AUC＝5～6）。然后两组均行满意的卵巢癌减灭术。非热疗组（人），热疗组（人），热疗方法为术后当日留管热疗。热疗术中顺铂用量mg/m2。然后2组均再次采用泰素+卡铂静脉化疗3次。
无瘤生存时间（PFS）非热疗组为10.7月，热疗组14.2月。随访4.7年，非热疗组62%死于肿瘤，热疗组50%死于肿瘤（P＝0.02）。总生存时间（OS）非热疗组33.9月，热疗组45.9月。
（一）热疗组与对照组相比，多了一次顺铂暴露（热灌注）。这无疑是一个非常致命的混杂因素，更严谨的说是分组的不匹配。如若达到匹配或者去除混杂，可以设定对照组用一次顺铂腹腔化疗或者灌注留置2小时后排出，因此该RCT的证据级别打了折扣！（二）本研究跨度9年，来自于8个医学中心，结肠造口术或回肠造口术在手术联合HIPEC组（21/29例72%）较单纯手术组（13/30例43%）更为常见（P=0.04），这不能排除人为主观因素对于拟行HIPEC患者给予更激进、更努力的手术以达到“optimal”。
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循证医学（EBM）在我们为谋生而碌碌奔波的人眼里，大体就是翻箱倒柜地找文献、刮数据，再绞尽脑汁做统计，整一篇Mta分析，争取发上3分。可是我们为什么要这么做呢？为什么有的Mta评价和引用都很高，有的只好沦落为灌水文？也许我们应该从海量文献和数据中抬起头来，从稍高一些的视角中看一下循证医学的面貌，它到底是什么，需要什么，我们要怎么做才能实现它的价值。
循证医学的三大原则：第一是认识到并非所有证据都生而平等，所以我们才要找更充分的证据来支持我们的决策。第二要追求真理，就应该总览所有证据，而不是因某种目的筛选过的证据。第三则提醒医生们注意，证据只是必要条件而非充分条件，对个体案例，要放到具体情况中考虑，比如患者的价值观和个人喜好。
怎样的证据才是好证据？
上图证据等级的金字塔我们再熟悉不过了，它是循证医学早年广为采用的证据分级（-）。可以看到RCT是无可匹敌的最高级证据，因为理论上它可以尽量控制混杂因素的干扰，观察到某个变量的“最纯萃”的效应。但人们最终还是认识到了它的bug。就如同我们上面分析的NEnglJMd.,18;(3):-这一项多中心、随机对照临床试验。
首先，RCT跟RCT也不一样。到底能不能控制混杂因素，还看研究者怎么操作；其次，样本量不一样，它所代表的群体和统计功效也不一样。退一步讲，就算研究者能控制的部分已经控制得很完美，但还有些问题是由于伦理等原因不能用RCT来研究。于是新的证据评级方案应运而生（下图）。
年发表在BMJ上的GRADE就是更为成熟的分级系统，它周全地考虑到了构成证据可信度的多个方面，包括设计类型，偏倚风险，精确度，一致性，适应性，效应量，剂量梯度等等。虽然观察性研究在设计上的“先天条件”使其证据等级低于随机试验，但做好了加分项，仍可上升1~2级，反之亦然。
此外，影响证据等级的除了研究操作过程，还有书写、汇报的质量也需要