解读医师解读统计师
张敬医院
放疗科研究生在读
贾慧珣医统江湖
统计师
ModifiedXELIRI(capecitabineplusirinotecan)versusFOLFIRI(leucovorin,fluorouracil,andirinotecan),botheitherwithorwithoutbevacizumab,assecond-linetherapyformetastaticcolorectalcancer(AXEPT):amulticentre,open-label,randomised,non-inferiority,phase3trial
背景对于晚期结直肠癌患者，既往欧美的临床研究发现，XELIRI方案在欧美人群中的副作用非常大，大量患者因无法耐受该方案而提前终止治疗，疗效也达不到预期的结果。XELIRI方案一直未被各大国际指南推荐使用。但II期临床研究提示：适当降低剂量的XELIRI方案能同时带来化疗副作用的减低以及疗效的增益。本研究旨在比较两种方案mXELIRI与标准FOLFIRI联用或不联用贝伐珠单抗作为转移性结直肠癌二线治疗的疗效和安全性。
方法这是一项亚洲多中心、开放性、随机、非劣效的III期临床试验，招募了来自日本、中国和韩国98家医院的患者。AXEPT研究入组年龄大于20岁、有组织学证实为不可切除的结直肠腺癌，并且一线化疗失败的转移性结直肠癌患者。入组患者1:1随机接受mXELIRI联合或不联合贝伐单抗（第1天静脉注射伊立替康mg/m2，第1-14天每天两次口服卡培他滨mg/m2，每21天重复一次，有或没有第1天静脉注射贝伐单抗7.5mg/kg）或者FOLFIRI联合或不联合贝伐单抗（第1天静脉注射伊立替康mg/m2、亚叶酸钙mg/m2、氟尿嘧啶mg/m2，之后氟尿嘧啶2mg/m2持续46h静滴，每14天重复一次，有或无静脉注射贝伐珠单抗5mg/kg）治疗，运用最小化随机方法，均衡因素包括地区、ECOG评分、转移部位、之前是否使用奥沙利铂、是否联用贝伐。主要终点是以ITT集为基础进行总生存分析，非劣效性界值为1.30。本研究在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT。
结果年12月2日至年8月13日，名患者入选并随机分配接受mXELIRI联合或不联合贝伐单抗（n=）或FOLFIRI联合或不联合贝伐单抗（n=）。在中位随访15.8个月后（IQR8?7-24?9），总共有例患者死亡（mXELIRI组例，FOLFIRI组例）。mXELIRI组的中位总生存期为16.8个月（95％CI15.3-19.1），FOLFIRI组为15.4个月（95％CI13.0-17.7）（HR=0.85，95％CI0.71-1.02;p0.）。安全性分析显示，最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少（mXELIRI组名患者中52名[17％]，FOLFIRI组名名[43％]）。mXELIRI组发生3-4级腹泻的发生率（22[7％]）高于FOLFIRI组（10[3％]）。在mXELIRI组例患者中有46例（15％）和FOLFIRI组中例患者中有63例（20％）报告了严重不良事件。在mXELIRI组中观察到两个与治疗有关的死亡（一个肺炎和一个肺部感染），并且在FOLFIRI组中有一个与治疗有关的死亡（肺部感染）。
结论晚期肠癌二线治疗，mXELIRI联合或不联合贝伐单抗非劣效于FOLFIRI联合或不联合贝伐单抗，3/4级不良反应事件更少，且mXELIRI方案口服方便，可作为mCRC二线化疗的选择之一。
文献解读
本期给大家分享的是晚期结直肠癌（mCRC）患者二线化疗中mXELIRI对比FOLFIRI方案的一项多中心、开发标签、非劣效、随机对照III期临床研究（AXEPT研究）。
研究背景随着针对结直肠癌的药物发展，mCRC患者生存期逐渐延长。从最初五十年代氟尿嘧啶单药治疗生存期1年左右，到现在靶向药物以及综合治疗的应用，患者生存期达到2-3年，甚至3年以上。对于结直肠癌来说，最主要的是三大类细胞*药物和两大类靶向药物，组成多种联合治疗方案。三种细胞*药物分别是：氟尿嘧啶类，包括氟尿嘧啶和卡培他滨；铂类奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂伊立替康。两种靶向药物：抗VEGF的贝伐珠单抗；抗EGFR的西妥昔单抗。
在出现奥沙利铂之后，有研究比较mCRC一线治疗中奥沙利铂联合5-FU/LV方案和5-FU/LV方案哪个更优。多项三期一线临床研究显示，奥沙利铂联合5-FU/LV方案中患者的OS、PFS显著优于5-FU/LV方案。然而，出现伊立替康后，研究者又开始思考，如果把奥沙利铂换成伊立替康呢？奥沙利铂联合氟尿嘧啶（FOLFOX）还是伊立替康联合氟尿嘧啶（FOLFIRI），哪种方案作为一线治疗更好呢？10年前存在这样的争议，现在已经明确。依据GERCORC97-3研究，一组一线用FOLFIRI，另一组一线用FOLFOX6，这两组二线都有交叉到对照组，结果发现总生存、客观有效率、疾病进展时间都是相似的。
基于上述研究可得出以下结论：1、氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石；2、奥沙利铂与伊立替康在进展期结直肠癌一线化疗中疗效相当，可互为一、二线治疗；3、对于mCRC患者，在能够耐受的情况下，首选联合化疗方案。
卡培他滨是首个口服化疗药物，5年FDA批准用于晚期肠癌一线化疗。主要经肝脏代谢，在肿瘤组织内转化为5-FU发挥作用。由于静脉注射不便利，需要深静脉置管，容易引发PICC置管相关的合并症，比如静脉血栓、穿刺部位出血等。与静脉注射的5-FU相比，口服卡培他滨具有能够减少静脉血栓等静脉用药相关风险、降低住院成本、使用便利等优点。
晚期肠癌一线XELOX对比FOLFOX（NO）研究结果表明，卡培他滨代替5-FU联合奥沙利铂(XELOX)与FOLFOX疗效相当。因此，口服卡培他滨可以用来代替静脉注射氟尿嘧啶。不论是单用XELOX化疗或FOLFOX化疗，还是化疗联合靶向药物贝伐珠单抗，疗效差异都是不明显的。
二线治疗研究（NO）中也看到XELOX和FOLFOX疗效相似，PFS和OS都没有明显差异。因此认为，临床上可以将FOLFOX方案和XELOX方案同等对待，可以针对病人具体情况进行选择：口服用药有困难的患者可选择氟尿嘧啶FOLFOX，而静脉血栓高风险的患者建议选择XELOX，在便利性和提高患者生活质量方面，口服药具有一定的优势。
以上研究结果再次引发研究者的思考：
卡培他滨能否代替5-FU联合伊立替康？
即AXEPT研究中所