秦叔逵：化疗为基础的联合治疗已成肝癌研究的新方向
????中国是肝癌大国，全世界的肝癌患者，超过一半来自中国。这就对中国肝癌治疗和研究者提出了更高的要求。中国的研究者也一直孜孜不倦为肝癌的治疗进步而努力奋斗。据大会主席、CSCO副理事长、医院秦叔逵教授介绍，年，在全世界在Clinicaltrial网站上注册的釆用药物治疗晚期肝癌的临床研究共项，中国的研究占到80项。“目前肝癌已经摘掉了‘癌中之王’的帽子，如在CHECKMATE研究中，一线治疗晚期肝癌的中位总生存（mOS）已达28.6个月，二线治疗可达15~15.6个月。”关于肝癌的治疗，秦教授强调，从早年恶性肿瘤的治疗到现今的精准医学时代，化疗在多种肿瘤治疗中一直发挥着重要的作用，它是治疗晚期肿瘤的基石，在早中期肿瘤辅助和新辅助治疗中，也发挥着重要的作用。近年，临床上越来越重视化疗与其他药物的联合应用，特别是化疗联合免疫检查点抑制剂治疗。化疗药物一方面可以使部分肿瘤组织变性坏死，达到暴露肿瘤抗原，防止免疫逃逸的作用，另一方面，免疫治疗的起效较慢，而化疗起效快，可以控制肿瘤进展，为后续的免疫治疗发挥作用赢得时间。近年在肺癌、胃和食管癌方面的研究进展也充分证实：化疗联合免疫治疗是行之有效的治疗策略。早期由于传统化疗药物的*性较大和临床研究水平有限，对于肝癌化疗相关的临床研究常常失败。本世纪初，由孙燕院士牵头带领的亚砷酸治疗肝癌的全国多中心临床研究取得成功，因此年，国家药监局批准了亚砷酸（即三氧化二砷）注射液用于治疗晚期肝癌的适应证，这是全世界药监部门第一个批准的肝癌化疗药物，由此开启化疗治疗肝癌的大门。之后，中国学者积极参加国际多中心临床研究，不断取得经验进步。以前，由于药物*性、基础肝病和研究经验少等原因，肝癌化疗研究接踵失败。顺铂广谱强效抗肿瘤药物，但是肝肾*性大。奥沙利铂是第三代铂类制剂，近年来的研究发现，奥沙利铂的作用机制与顺铂明显不同，顺铂主要是细胞*药物，而奥沙利铂只有10%为细胞*作用，90%的作用是引起肿瘤细胞免疫源性死亡，并且与PD-1/PD-L1通路有密切的联系。年，我们报道了EACH国际研究的成功，因此中国药监局批准了含奥沙利铂的FOLFOX4方案一线治疗晚期肝癌，现在为中国、日本、韩国和美国等多个临床指南收录和推荐。未来，含有化疗的联合方案，尤其是含奥沙利铂的化疗必将在肝癌的治疗中占有重要的位置，联合治疗已经和正在显著改变晚期肝癌治疗的格局和结果，带来了新的曙光。周琦：精准治疗时代应对卵巢癌，需多种精准手段“齐上阵”
?????医院周琦教授强调了卵巢癌规范治疗的重要性，并展望了精准治疗的方向。周教授介绍，因为卵巢癌是化疗敏感肿瘤，所以化疗在卵巢癌治疗中具有重要地位。治疗时需对盆腹腔肿瘤完整干净切除，做到肿瘤切除为R0效果最佳，之后采用指南推荐的一线治疗紫杉醇+卡铂（TC方案）进行足量足疗程化疗。在选用紫杉醇时也有讲究，紫杉醇类药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、白蛋白紫杉醇和紫杉醇脂质体等，紫杉醇是最常用的的类型，紫杉醇脂质体也推荐用于卵巢癌的化疗，相比于传统的紫杉醇，前者保留了紫杉醇的抗肿瘤活性，由于脂质体包裹，还有一定的靶向性，它可靶向浓集于肿瘤组织和淋巴结，对正常淋巴细胞影响小，减少普通紫杉醇溶媒所引起的过敏反应。周教授作为主要研究者的“卵巢癌一线化疗中与紫杉醇相比紫杉醇脂质体的疗效及副作用差异的随机对照临床研究”在国家科技部重大慢性非传染性疾病项目支持下正在进行。该研究预计入组例，随机入组，每组例患者，分别接受紫杉醇和紫杉醇脂质体联合卡铂治疗。这一前瞻性的队列研究旨在探讨卵巢上皮癌一线化疗方案中传统紫杉醇联合卡铂化疗与紫杉醇脂质体联合卡铂治疗卵巢癌的疗效及不良反应的差异，评价两种药物在卵巢癌治疗中的优劣，从而为卵巢癌患者提供最优化的治疗方案。目前患者入组已接近尾声，相信接下来的研究结果会为卵巢癌的治疗提供更多的循证医学证据。目前，肿瘤治疗已迈入精准治疗时代，卵巢癌的精准包括精准诊断与精准治疗：首先，精准诊断应提高早期诊断效果。卵巢癌是难以早发现早诊断的肿瘤，70%以上卵巢癌属于上皮性卵巢癌，其中70%~80%属于高级别浆液性癌类型，这种类型卵巢癌，临床发现基本已是晚期。今后可以在肿瘤血液标志物、循环肿瘤DNA等方面寻求早期筛查方法的突破，早期诊断；其次，化疗也应精准，在该领域，研究者也在积极进行尝试，如对肿瘤组织进行体外培养，并进行药敏试验，筛选肿瘤敏感药物用于患者的治疗；第三，根据肿瘤基因类型精准预测药物疗效，如检查BRCA基因突变，判断此类卵巢癌是否对PARP抑制剂敏感。第四，卵巢癌免疫治疗今后可寻找有效的生物标志物，根据突变基因，选择精准的维持治疗方式。王水：分子分型为乳腺癌诊疗带来革命性变化
“30年前在我刚工作的时候，医院见到的乳腺癌患者非常少，现在乳腺癌已成为妇科肿瘤发病率第一位的肿瘤。”医院副院长王水教授说。乳腺癌治疗目前还需要依靠综合治疗手段，其中全身治疗非常重要，化疗又是全身治疗重要组成部分，对于无转移的乳腺癌，可以作为辅助治疗手段；对于转移乳腺癌则作为解救治疗手段；化疗在乳腺癌新辅助治疗中的地位也不容小视，尤其对于局部晚期乳腺癌患者，化疗可以使不能切除或不可保乳的乳腺癌患者有希望切除或保乳。化疗药物也在不断的进步，从最早的环磷酰胺到蒽环类药物再到紫杉烷类药物，疗效不断增加，紫杉醇由于溶剂等问题会出现很严重的用药后不良反应，紫杉醇脂质体的出现，降低了其不良反应，增加了药物对肿瘤组织的靶向性，目前已被应用于非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等，相信随着临床应用越来越多，其适应证也会增加。“乳腺癌是异质性很强的疾病，不能将乳腺癌当成一种疾病治疗。乳腺癌分子分型的进步带来了精准治疗革命性的变化。”没有精准的检测就没有精准的治疗，通过免疫组化分型，将乳腺癌分为LuminalA、LuminalB、HER2过表达和三阴性乳腺癌4种类型，疾病分型后让乳腺癌治疗更加精准。王水教授强调，在进行肿瘤分型时，检测的质量控制非常重要。此外，乳腺癌是一种基因疾病，免疫组化分型还不能清晰地反映乳腺癌的生物学特性，未来还需要发现更精准的，基于基因诊断的分子分型方式，才能指导乳腺癌的精准治疗。作为《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（版）》的参与制定者之一，王水教授介绍，在共识讨论时，对于三阴性乳腺癌新辅助治疗方面存在争议，专家讨论后认为对于体积较大的肿瘤，经过两个周期新辅助治疗肿瘤体积无变化，需尽早手术切除。另外，同样的治疗对于不同的三阴性乳腺癌患者疗效不同，所以基于基因检测的分子分型在乳腺癌治疗中愈加重要。随着今后基因检测价格降低和结果的更精准，相信未来基因检测会用于每位乳腺癌患者的治疗中。王永胜：新辅助治疗在避免乳腺癌患者腋窝清扫中发挥重要作用
医院乳腺病中心王永胜教授介绍，乳腺癌前哨淋巴结活检已发展了30余年，目前已形成指南，对于前哨淋巴结阴性患者可以安全地避免腋窝清扫，但临床上也不断遇到新的情况，“荷兰的临床实践中，年前哨淋巴结阳性患者新辅助治疗后99%需要进行腋窝清扫，在年之后已降低到53%。”王教授说，多项临床试验的开展，也在使不进行腋窝清扫的适应证不断扩大，包括NCCN指南也提出，临床腋窝淋巴结阴性患者新辅助治疗后有1~2个前哨淋巴结阳性患者，经过多学科讨论后，也可以采用放疗替代腋窝清扫，降低术后并发症、改善患者的生活质量。随着靶向和内分泌治疗疗效的提高，化疗在乳腺癌治疗中的贡献率在降低，但它对部分亚型的早期乳腺癌及中高危复发风险的患者仍是不可或缺的。如对Her2阳性乳腺癌，双靶、单靶治疗目前还是需要和化疗联合，才能发挥协同作用；对三阳性乳腺癌的患者，虽然内分泌联合双靶在新辅助治疗中可获得35%左右PCR比例，但还需要更多远期生存的临床证据，目前临床还是常规使用化疗联合靶向的治疗手段；对于三阴性乳腺癌新辅助治疗，需使用免疫治疗联合化疗；在复发转移的乳腺癌患者中，如受体阳性/Her2阴性，首选内分泌治疗，一旦耐药还是会用到化疗；对于Her2阳性和三阴性乳腺癌患者，研究显示脂质体紫杉醇与紫杉醇和多西他赛相比，肿瘤抑制作用相似，腋窝淋巴结缓解比例显著较高，避免腋窝淋巴结清扫的机会较大，化疗所致不良事件比例显著较低。王哲海：在联合治疗中发挥化疗优势
“没有哪一种肿瘤治疗方法包打天下，所以化疗在肿瘤整体治疗中地位不可替代。”CSCO非小细胞肺癌专委会副主委、医院王哲海教授认为原因有四。首先，在单纯化疗和手术治疗的时代，肿瘤患者生存时间比较短，现在随着靶向治疗、免疫治疗的出现，患者生存时间得到延长，这不是某一治疗方式的功劳，而在于将肿瘤治疗有效的方式联合起来“共同御敌”的结果。多种治疗手段如何结合是今后要思考和研究的；其次，在靶向治疗、免疫治疗等治疗手段出现耐药时还需要化疗进行补救，所以从肿瘤综合治疗、全程管理看，化疗的地位一直存在；另外，靶向治疗和免疫治疗有效的人群具有选择性和针对性，覆盖的人群有限、疗效也有限，所以需要联合化疗提升其疗效，扩大其适用人群范围。第四，化疗本身也在进步，在朝着高效、低不良反应和靶向性方向发展。肺鳞癌是最常见的类型，占原发性肺癌的40%～51%。相比于肺腺癌，化疗在肺鳞癌治疗的地位更高。近年肺鳞癌治疗方面的进步包括三方面，第一，通过回顾性亚组分析发现，化疗联合抗血管生成药物在肺鳞癌中的应用提高了治疗的有效率；第二，肺鳞癌治疗药物的进步，如通过LIPUSU研究发现，紫杉醇脂质体联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌与吉西他滨联合顺铂疗效相当，且紫杉醇脂质体联合顺铂组具有更优的安全性，每周期给药一次更方便；第三，肺鳞癌局部晚期比较多，并且70%以上的驱动基因已明晰，对其进行局部治疗和传统化疗的联合探索，将越来越有意义。近20年来小细胞肺癌领域，内科治疗进展表现在两个方面，首先是免疫联合治疗领域，IMpower研究首次使用PD-L1抑制剂+化疗将小细胞肺癌中位总生存延长至一年以上。其次，化疗药物方面，如海鞘素衍生物芦比替定（Lurbinectedin），为RNA聚合酶Ⅱ抑制剂,获得美国FDA的加速上市批准，及多个国家小细胞肺癌孤儿药资格，用于治疗接受铂类药物化疗后出现疾病进展的复发性小细胞肺癌成人患者。小细胞肺癌主要的治疗难点，是如何控制其复发和转移，这需要对其进行基因层面的深入研究，了解其分子生物学特性，期待未来小细胞肺癌领域分子分型方面的突破。???????编辑：李慧审核：王丽娜《医师报》投稿公共邮箱：yishibao.