整理：沈胤晨
来源：肿瘤资讯
肺癌术后辅助化疗在一些患者中能带来明确的生存获益，但具体化疗开始的时间是否会对长期生存产生影响却并不明确。本研究在大样本人群中探讨了该问题，发现即使将化疗开始时间延迟至术后4个月也能给患者带来获益。
一句话点评：对于需要接受术后辅助化疗的肺癌患者，能耐受的情况下都应该考虑给予化疗，因为即使化疗时机不同，均能带来生存获益。
背景
肺癌是一种侵袭性很高的恶性肿瘤，导致美国每年超过，的患者死亡。即使罹患局限期非小细胞肺癌（NSCLC）并行彻底的病灶切除（切缘阴性），仍会有显著的治疗失败风险。为了减少肺癌的复发，术后给予化疗呈现出较好的效果，一些临床试验和Meta分析表明对于有淋巴结转移或者大体积或局部侵犯的肺癌进行术后辅助化疗将能够带来生存获益。因此对有淋巴结转移，肿瘤4cm和有局部侵犯的NSCLC，术后辅助化疗是被推荐的标准疗法。
尽管术后进行辅助化疗已达成共识，但化疗开始的时机却并不明确，许多临床专家建议在术后6周内开始化疗，然而由于患者从手术的恢复中存在个体差异，许多因素包括患者的身体素质，手术的方式和程度，以及术后并发症的出现都将影响患者是否能耐受化疗。近来有一些关于延迟开始化疗是否会影响治疗效果的疑虑，比如在结肠癌和乳腺癌中，化疗开始的推迟和总生存（OS）下降有关，因此肺癌中化疗开始的时间和临床实践是密切相关的。
国立癌症数据库（TheNationalCancerDatabase,NCDB)是世界上最大的癌症登记中心之一，美国超过70%的肺癌患者都包含其中，且有很好的长期随访数据，包括治疗的详细内容和他们之间的时间间隔。因此NCDB非常适合用于分析术后辅助的时机问题，本研究探讨了术后辅助化疗时机和肺癌患者5年死亡率的关系，比较了术后辅助化疗和单纯手术之间的结局区别。
方法
数据源
NCDB医院登记的数据库，由美国外科学会及美国癌症协会进行协同管理，本研究经耶鲁大学医学院伦理委员会批准进行。
研究人群
本研究收集年1月至年12月间诊断为侵袭性NSCLC的患者，病理学分期为I、II和III的接受手术切除和术后多药辅助化疗的患者被纳入研究（I期患者中肿瘤4cm的排除），另一个队列也按相同的入排标准进行筛选，但是组内患者只接受单纯手术切除。
以化疗时间进行分层
我们利用Cox回归模型建立的三次函数计算出术后化疗间隔时间为39-56天（参考间隔组）为死亡率最低的节点，因此我们将术后18-38天进行化疗定义为早期化疗组，而化疗开始时间为术后57-天为晚期化疗组。我们利用Cox模型在这三组间进行分析，同时将术后化疗和单纯手术组也进行比对。研究中早期化疗组有例患者，参考时间组有例患者，晚期化疗组有例患者，单纯手术组有例患者。
结果
例患者纳入研究，例接受术后辅助化疗，例患者接受单纯手术，在接受化疗的患者中，开始化疗的中位时间为48天。未经调整的5年生存率在接受化疗的三组间没有显著性差异（早期53%，参考55%，晚期53%，P=0.23），调整后的分析显示和参考组相比，早期化疗和晚期化疗也并没有显示出生存差异（早期HR,1.;95%CI,0.-1.;P=0.79；晚期HR,1.;95%CI,0.-1.;P=0.27）。接受化疗组和单纯手术组也进行了组间单因素分析，结果表明和单纯手术组相比，无论化疗开始的时间是何时，接受化疗都与死亡率降低显著相关(早期HR,0.;95%CI,0.-0.;P0.;参考组HR,0.;95%CI,0.-0.;P0.;晚期HR,0.;95%CI,0.-0.;P0.)，多因素分析中也是类似的结果。研究中将天设为生存分析节点，用来校正一直存活结局所带来的偏倚，结果表明未调整的5年生存率在早期组为54%，参考组56%，晚期组54%，P=0.23，而相应的Cox模型分析也显示和参考组相比，早期及晚期化疗组死亡风险均没有显著差异（早期：HR,1.;95%CI,0.-1.;P=0.93；晚期：HR,1.04;95%CI,0.-1.;P=0.24），但和单纯手术相比，三组均显示出较低的死亡风险（P均小于0.）。
该研究还分析了导致延迟开始化疗的因素，多因素回归分析筛选出一系列辅助化疗延迟开始（56天后）的预测标志，包括高龄、非白人、接受公共医疗补助或没有医保、低学历、鳞癌、肿瘤分期未明、肺切除等都是影响因素。
讨论
本研究检验了在传统术后化疗开始时间窗之后行化疗是否依然能有治疗获益的假设，用来帮助临床医生灵活的决策化疗开始时间，以保证患者有足够时间从手术中恢复。研究中设定的参考组（39-56天）也是很多临床试验使用的间隔期（6-9周）。尽管多数（41%）的研究对象是在该间隔内接受化疗，队列中仍有32%的患者是在56天后才开始化疗。而一些社会学因素如低学历、高龄等也是影响化疗开始时间的独立因素。
该研究的主要发现在于：
1.较迟的化疗时机（57-天）并不影响生存预期（相较39-56天）；
2.较晚接受化疗的患者仍比单纯手术的死亡风险低。
这些结果表明即使延迟至术后4个月才行化疗，依然可以从治疗中获益。此外，其他一些基于辅助化疗的临床试验选择了不同化疗时机临界值，或分层分析中不同的时机阈值，结果也表明延迟进行辅助化疗所导致的长期生存率及无病生存率（DFS）没有区别。
局限性
本研究有回顾性分析相关的一些局限性，比如NCDB收集了辅助化疗开始的具体时间，但是并没有详细说明化疗延迟是否由于一些特殊原因（比如出现术后并发症），而且NCDB也没有收录特殊化疗方案的信息，尽管研究对象限定在接受多药化疗的患者中，一些特殊的药物和剂量是否影响了生存也未知，而且我们利用OS作为研究终点，延迟化疗可能对OS无影响但对无复发生存（RFS）有影响。最后，不同组间患者的特点也可能影响化疗方案的实施（比如PS评分，肺功能评估等）。
本研究让我们有理由相信即使延迟至术后4个月才给予化疗也有疗效，但并不能解读为无论什么时候开始化疗，他们的疗效是等同的。尽管研究的样本量很大且统计分析的效力有所保证，化疗的效果影响也比较低（生存上5%的差异），因此，基于辅助化疗开始时机的研究表明有小而明确的生存差别，但在本研究中并不是一个值得称道的结果。
结论
NSCLC患者接受彻底手术切除病灶后，即使在传统的术后化疗时间窗外开始行治疗，也依然能够获益，临床医生应该选择出那些能够耐受术后辅助化疗的适宜患者，即便是术后4个月之久的。这些结论仍待进一步的研究确认。
参考文献：
SalazarMC,etal.AssociationofDelayedAdjuvantChemotherapyWithSurvivalAfterLungCancerSurgery.JAMAOncol.Jan5.doi:10.1/jamaoncol...[Epubaheadofprint]
点评文章:非小细胞肺癌患者术后接受辅助化疗的现实世界实践——延迟开始好过不做？
大量的前瞻性III期随机对照临床试验均有明确的结论：术后给予含铂的化疗方案能给患者带来生存获益，通常给予那些淋巴结转移阳性和肿瘤4cm的患者。但临床试验中的患者并不能很好的代表真实世界中的情况，他们往往年轻10岁以及体力状况评分良好，一项临床研究评估了术前和术后进行化疗的结果表明，在6-7周这种约定时间窗定义下，有34%的术后患者并没有接受化疗，这意味着在临床实践中很多适宜化疗的患者并没有进行化疗，直到今后有更好的指南推荐。
在临床上每天都要面临的问题是，医生要推断根据临床试验得出的结果能有多少外延的空间用于实践。本回顾性研究基于NCDB数据库纳入了例患者，评估了术后给予辅助化疗的时机（早期18-36天，晚期57-天及参考时间）对生存的影响，结果表明延迟化疗时间并没有生存期的下降，同时，和单纯手术相比接受辅助化疗能降低死亡率，即使术后8周才开始接受化疗。
尽管回顾性研究的证据不如前瞻性临床试验来的清晰，但在一片茫然未知的领域中，有一只眼的人就可以称王，这些有限的数据就是目前最高的解读。在没有前瞻性证据的时候，这些回顾性研究就提供了最好的证据，指导临床医生对更为广泛的患者人群进行有效的治疗。
参考文献：
WestHJ.BringingAdjuvantChemotherapyforResectedNon–Small-CellLungCancerIntoReal-worldPractice—BetterLateThanNever?JAMAOncol.Jan5.doi:10.1/jamaoncol...[Epubaheadofprint]
责任编辑：肿瘤资讯-Janet
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