胃癌是全球常见的恶性肿瘤，是人类健康的杀手。在过去的几十年中，贲门癌的发展趋势迅速增加，非贲门胃癌的发病率呈下降趋势，不同部位胃癌构成比正发生着巨大变化。更值得重视的是，贲门癌因临床表现隐匿，大部分胃癌患者在确诊时已然处于晚期阶段，治疗效果不佳，而现有的治疗方案难以进一步改善疗效，故亟待寻找到新的治疗策略。近年来，免疫治疗为晚期胃癌治疗带来新希望。本期将分享一例贲门癌术后转移的患者病例，让我们共同领略国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗如何为患者带来生的希望。
点评专家杨芝萍教授
主任医师
医院肿瘤放化疗科
嘉兴学院医学院教授
蚌埠医学院硕士生导师
嘉兴市卫生系统学科带头人
嘉兴市肿瘤靶向治疗专业委员会主委
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心委员
浙江省医学会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省医学会肿瘤放疗专业委员会委员
浙江省医学会肿瘤营养专业委员会常委
浙江省数理学会肿瘤放疗专业委员会常委
浙江省抗癌学会鼻咽癌专业委员会常委
病例分享
姜金教授副主任医师
医院肿瘤内科专科副主任
嘉兴市抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会副主任委员
肿瘤内科专委会委员
乳腺癌专委会委员
嘉兴市肿瘤质控中心成员
就诊过程与整体情况
基本情况一般资料：患者男性，55岁。
主诉：贲门癌根治术12年余，复发及脑转移7月。
现病史：患者12年余前（年5月）行贲门癌根治术，术后病理显示食道贲门部粘液腺癌，部分印戒细胞癌（隆起型）浸润至深肌层，淋巴结均阴性。术后6次XELOX方案化疗，定期复查随访均未见复发转移。7月前（年3月21日）因头晕、恶心就诊，头CT检查（见图1）发现小脑出血，后经颅脑增强MRI检查（年3月26日，见图2）：右侧小脑转移伴出血，右侧天幕转移。
既往史、个人史及家族史：均无特殊。
图1：年3月急诊头CT检查
图2：颅脑MRI检查，见右侧小脑病灶伴出血
影像学检查：
艾博影像中心PET-CT（年3月28日）：贲门癌术后，食管下段、胃大部切除术后：食管中上段吻合口下缘胃壁不规则形软组织肿块，FDG代谢增高，考虑吻合口复发，肿块并侵犯右侧主支气管壁；右侧小脑恶性肿瘤术后，右侧枕骨术后改变，现右侧小脑不规则形稍高密度肿块，FDG代谢不均匀增高，考虑新发转移或复发肿瘤伴出血，病灶见图3所示。
图3：PET-CT所示颅内及食管中上段病灶
胸部CT增强（年4月1日，见图4）：食管癌术后改变，右肺门占位侵犯右肺下叶支气管，考虑肿瘤复发或转移瘤。
图4：胸部增强CT检查见食管中上段病灶
支镜检查（年4月2日）：右肺癌？右中间支气管新生物处予活检、刷检。
病理报告：
气管镜刷片（年4月4日）：找到癌细胞。
右中间支气管新生物标本（年4月6日）：低分化癌，结合病史，符合胃癌转移。
靶向药基因检测结果，见表1。
表1：基因检测结果
临床诊断：贲门癌术后复发，脑转移性癌rT4N0M1IV期（复发侵犯支气管，脑转移）ERBB2阳性。
诊疗经过及疗效评估第一阶段：放疗
治疗方案：年4月6日起始行脑部放疗cGy/13f/2.6w，过程顺利，放疗后头晕恶心好转。
第二阶段：免疫、靶向联合化疗
治疗方案：患者于年4月23日起开始应用替雷利珠单抗mgd1+曲妥珠单抗mgd1+奥沙利铂mgd1+卡培他滨3#pobidd1-14/Q3W方案治疗，共4疗程。
2疗程后疗效评价：PR
4疗程后疗效评价：PR
治疗耐受性：患者乏力及消化道反应不明显，可正常工作及生活；II度白细胞低下，升白治疗后好转恢复正常；III度血小板减低，对症治疗后未恢复。
第三阶段：免疫联合靶向维持治疗
治疗方案：患者分别于年7月23日、8月13日、9月3日、9月24日及10月15日应用替雷利珠单抗mgd1/Q3W+曲妥珠单抗mgd1/Q3W方案维持治疗，共5疗程。
2疗程后疗效评价：PR
治疗耐受性：患者治疗期间正常活动且一直参加工作。
治疗期间影像学检查评估：
胸部CT动态比较食管中上段病灶结果见图5，从左至右依次为：治疗前的病灶大小30×24mm、第二阶段2疗程后的病灶大小18×14mm、4疗程后病灶大小15×11mm、第三阶段2疗程后病灶大小14×11mm。
图5：胸部CT复查结果
颅脑MRI动态比较颅内病灶结果见图6，从左至右依次为：治疗前的病灶大小45×32mm、第二阶段2疗程后的病灶大小25×27mm、4疗程后病灶大小18×15mm、第三阶段2疗程后病灶大小16×10mm。
图6：颅脑MRI复查结果
病例讨论我国贲门癌发病率高，疾病分期晚，80%的患者首诊时已处于晚期或局部晚期，即使接受了贲门癌根治术，仍有超过一半的患者将面临局部复发或远处转移，而发生转移的患者5年生存率不足10%。在晚期贲门癌的治疗上，目前仍以常规化疗为主，靶向治疗虽然取得了一些进展，但对贲门癌患者总生存期的改善亦不尽如人意。总体而言，近年来关于晚期贲门癌的系统性治疗进展缓慢。免疫治疗的问世，为贲门癌治疗带来了转机，因其疗效和安全性优势已获各类指南推荐。
肿瘤细胞的免疫逃逸是贲门癌的发病机制之一，肿瘤细胞的PD-L1与T细胞的PD-1结合后，便提供了抑制性信号，诱导了T细胞的凋亡，并抑制T细胞的增殖及活化，从而产生“免疫逃逸”现象，使得肿瘤细胞避免被T细胞识别及杀伤。因此，这种途径可能成为治疗贲门癌的潜在治疗靶点。PD-1/PD-L1抑制剂可通过特异性阻断PD-1与PD-L1的结合，从而达到抑制肿瘤的免疫逃逸、杀灭肿瘤细胞。
本例患者10年余前行贲门癌根治术，术后6次XELOX方案化疗，定期复查随访均未见复发转移，后因“头晕、恶心”经影像学检查与病例活检，确诊为胃贲门癌转移，结合基因检测结果，予患者选择了替雷利珠单抗联合化疗。患者经4次替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗与XELOX方案（奥沙利铂联合卡培他滨）治疗后，影像学检查提示肿瘤明显缩小，证明了该联合治疗方案的有效性。
在晚期胃食管腺癌治疗研究领域，一项II期临床研究探讨了曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+XELOX方案一线治疗HER2阳性胃食管腺癌的疗效和安全性，研究结果显示客观缓解率（ORR）可达80%，疾病控制率（DCR）%，%的肿瘤有所缩小，总生存期（OS）尚未达到，预计超过24个月，无进展生存期（PFS）接近一年。由此可见，PD-1单抗联合抗HER2单克隆抗体、化疗方案为晚期胃癌治疗提供新的一线治疗选择。
替雷利珠单抗具有区别于传统PD-1抗体的独特结合表位，通过基因工程改造，替雷利珠单抗可避免与FcγR结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，这使得替雷利珠单抗的抗肿瘤活性更高。其次，替雷利珠单抗对PD-1具有较高的亲和力，疗效更为持久。基于替雷利珠单抗特异性的药物机理，上述病例患者接受替雷利珠单抗联合治疗后，疗效显著。
有研究报道，贲门癌中晚期的五年生存率不到15%，而早期贲门癌的五年生存率可达90%，因此尽量做到早诊早治，同时对高危人群开展胃镜筛查，这对降低病死率、提高生存期、改善预后有着至关重要的意义。此外，随着全球范围内贲门癌发病率的不断增加，应进一步深入研究其发病机制，明确我国贲门癌的发展趋势，不断探索PD-1单抗与其他治疗方式的联合治疗为患者带来更多获益。
总结和思考胃癌是发病率位居前列的消化道恶性肿瘤，晚期胃癌发病率居高不下。晚期胃癌的一线化疗疗效仍不佳，化疗方案在晚期胃癌领域仍不可避免的面临瓶颈，靶向药物成为了寻求疗效突破的研究方向，但中国的晚期胃癌患者中，HER2阳性率仅为12%~13%，目前胃癌领域的靶向药物研究现状极其不乐观。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌领域掀起了研究热潮，由于PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌中取得了不俗的疗效进展，国内外指南将将免疫检查点抑制剂纳入晚期胃癌的治疗推荐中。未来应继续通过免疫生物学标志物的探索助力筛选PD-1/PD-L1抑制剂获益人群，为晚期胃癌患者带来新的生
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