PD-1单抗联合化疗进击治疗消化道肿瘤
以胃癌为首的消化道肿瘤在中国具有发病率高、疾病分期晚、治疗手段有限的特点。随着靶向免疫治疗的兴起，消化道肿瘤的治疗模式逐渐发生变化。基于KEYNOTE-队列2的小样本探索、ATTRACTION-4的2期结果，加上其他瘤种化疗联合免疫的良好数据，晚期胃癌一线化疗联合免疫治疗被寄予厚望。在ESMO上公布了两项PD-1联合化疗一线治疗晚期消化道肿瘤的重磅方案——Checkmate-和KEYNOTE-的具体研究数据。此外，另一项一线免疫方案ATTRACTION-4研究也取得了不错的结果。?LBA6：纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管连接部癌/食管腺癌：CheckMate-研究初步结果CheckMate-是一项3期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌（GC/GEJC）或食管腺癌（EAC）患者的疗效。研究设计
纳武利尤单抗联合化疗组的患者接受纳武利尤单抗mg联合卡培他滨和奥沙利铂（CapeOX）治疗，每3周一次；或接受纳武利尤单抗mg联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）治疗，每2周一次。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者接受纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗,每3周一次，连续用药四个周期后，序贯纳武利尤单抗mg,每2周一次。单独化疗组患者分别接受FOLFOX治疗，每2周一次，或CapeOX治疗，每3周一次。所有患者持续治疗至两年，或直至疾病进展、不可耐受*性或撤回知情同意。
研究主要终点为与单独化疗相比，纳武尤利单抗联合化疗用于PD-L1表达阳性患者的总生存期（OS），以及基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。研究结果
EMSO上公布的具体结果显示，研究达到主要终点。
图1
在PD-L1CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS分别为14.4个月对比11.1个月（HR=0.71,95%CI:0.59～0.86）。而在PD-L1CPS≥1（14.0个月vs11.3个月；HR=0.77，95%CI:0.64～0.92）和总体人群（13.8个月vs11.6个月；HR=0.80，95%CI：0.68～0.94）的亚组中，OS也有显著的统计学差异（图1）。同时，在总体人群（7.7个月vs6.9个月;HR=0.77,95%CI:0.68-0.87）、PD-L1CPS≥1（7.5个月vs6.9个月;HR=0.74,95%CI:0.65-0.85）和PD-L1CPS≥5（7.7个月vs6.0个月;HR=0.68,95%CI:0.56-0.81）的人群中，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗的PFS也达到了预设终点（图2）。图2
在PD-L1CPS≥5的亚组中联合免疫治疗组的ORR达到60%，而单纯化疗组的ORR为45%，两组的DOR分别为9.5个月和7.0个月。安全性方面，联合化疗组和单纯化疗组的任意级别不良反应发生率分别为94%和89%，3～4级不良反应发生率分别为59%和45%。
?LBA7：在未经治疗的晚期或复发性胃/胃食管连接部癌患者中比较纳武利尤单抗+化疗与单纯化疗的效果：ATTRACTION-4（ONO--37）研究ATTRACTION-4是一项随机、多中心、2/3期研究，主要在日本、韩国和中国台湾开展，针对HER2阴性、晚期或复发性胃食管交界处癌（G/GEJ）患者评估纳武利尤单抗联合化疗对比化疗作为一线治疗的疗效和安全性。此处我们报告了3期部分结果。
研究设计
患者以1:1的比例随机接受纳武利尤单抗联合化疗（N+C，S-1加奥沙利铂或卡培他滨加奥沙利铂）或安慰剂+化疗（C）。每3周一次静脉给予纳武利尤单抗或安慰剂，直至疾病进展或产生不可接受的*性。每6周进行一次肿瘤评估，直至第54周，之后每12周重复一次。主要共同终点为中心评估的PFS和OS，并预先规定如果存在主要终点的至少一项无效假设被拒绝，则认为达到了主要终点。
研究结果
共计例亚洲患者随机分配至纳武利尤单抗+化疗组(n=)或化疗组(n=)。结果提示，纳武利尤单抗联合化疗的PFS显著优于化疗（HR=0.68;98.51%CI：0.51-0.90;P=0.；中位PFS：10.5个月vs.8.3个月），但二者的OS相近（HR=0.90;95%CI：0.75-1.08;P=0.；中位OS：17.5个月vs.17.2个月）。
纳武利尤单抗联合化疗ORR显著高于化疗组（57.5%vs.47.8%；P=0.）。在不良反应方面，3～5级的不良反应发生率纳武利尤单抗联合化疗高于化疗组（57.9%vs49.2%）。
?LBA8：帕博利珠单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期食管癌患者：3期KEYNOTE-研究研究设计KEYNOTE-是一项探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌的全球多中心、随机、对照、双盲、3期临床研究，旨在探索帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合单纯化疗作为食管癌一线治疗的疗效，化疗方案为5-FU联合顺铂，分层因素为地域（亚洲对比非亚洲区域）、病理类型（腺癌对比鳞癌）及ECOG评分（0分对比1分）。主要研究终点为OS和PFS，次要研究终点是客观有效率（ORR，RECISTv1.1）。研究结果研究共纳入例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者，其中食管鳞癌例。患者随机分配至帕博利珠单抗mg（每三周一次，至多35个周期）联合化疗（简称P+C组，例）、或安慰剂+化疗（简称C组，例）。两组在基线临床病理特征方面基本均衡，亚洲区域患者均在52.4%～52.5%左右，鳞癌患者占72.9%～73.5%左右，PD-L1CPS≥10的比例在49.9%～52.4%左右。在总体人群中，P+C组的生存时间明显优于C组（中位生存时间[mOS]：12.4月vs9.8月；P0.；HR=0.73；95%CI:0.62～0.86）。进一步分析CPS≥10的患者中，P+C组的生存优势更为显著（13.5个月vs9.4个月；P0.;HR=0.62;95%CI:0.49～0.78）。亚组分析发现，食管腺癌亚组中，P+C组患者的生存时间对比C组有一定延长，但并未达统计学差异（HR=0.74;95%CI:0.54～1.02）。而在食管鳞癌亚组中，P+C组的生存获益显著优于C组（mOS12.6月vs9.8月；P=0.；HR=0.72;95%CI:0.60～0.88）；尤其在PD-L1CPS≥10的食管鳞癌中，P+C组的获益优势就更加明显（13.9月vs8.8月；P0.；HR=0.57；95%CI：0.43～0.75）（图2）。目前晚期消化道肿瘤一线化疗联合PD-1单抗已有三个3期临床研究公布了结果，在三个临床研究中，一致的是ORR均有所提高；亚洲人群均优于整体人群。不良反应在化疗联合免疫中有所增高，但可控。食管癌术后PD-1单抗辅助治疗探索
免疫治疗在食管癌或胃食管连接部癌辅助治疗中的疗效也得到了验证。最夺人眼球的是CheckMate-研究中纳武利尤单抗的表现。?LBA9：纳武利尤单抗用于新辅助放化疗后行手术切除的食管或胃食管连接部癌患者的辅助治疗：CheckMate-研究的初步结果CheckMate-是一项3期、随机、多中心、双盲临床研究，旨在评估用于新辅助放化疗（CRT）后手术治疗未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者，纳武利尤单抗作为辅助治疗的疗效情况。研究设计在接受新辅助放化疗和肿瘤完全切除术后，患者被随机分配至安慰剂组或纳武利尤单抗组，患者接受纳武利尤单抗mg，每2周静脉滴注一次，连续用药16周后，序贯纳武利尤单抗mg，每4周静脉滴注一次，直至疾病进展或出现不可耐受的*性。研究的主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为OS和1、2、3年OS率。研究结果ESMO上发布的结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗可可使患者的中位DFS延长至22.4个月（95%CI:16.6-34.0），相比安慰剂组（11.0月，95%CI:8.3-14.3）提升一倍（HR=0.69;96.4%CI:0.56-0.86;p=0.），且具有统计显著性和临床意义（图3）。安全性方面，纳武利尤单抗单药治疗的不良事件率与既往报道一致。图3PD-1/L1单抗治疗黑色素瘤高歌猛进
今年ESMO大会的黑色素瘤“ProfferedPaper”专场中，以PD-1/L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂无疑仍带主角光环。
?LBA46-帕博利珠单抗对比安慰剂在高危Ⅲ期黑色素瘤完全切除后：双盲3期试验EORTC-MG/Keynote-的无远处转移生存最终结果
Keynote-研究是一项帕博利珠单抗对比安慰剂在高危Ⅲ期黑色素瘤完全切除后的双盲、3期临床试验，旨在评价无远处转移生存率的最终结果。
研究设计该研究入组患者为年龄≥18岁、皮肤黑色素瘤转移至淋巴结的患者，AJCC-7分期为IIIA（至少一个淋巴结转移＞1mm）、IIIB或IIIC（无移行转移）。共名患者被随机分为两组，每3周mg固定剂量的帕博利珠单抗（n=）或安慰剂（n=），共18次（1年），或直至疾病复发或*性不可耐受。主要终点为患者的无复发生存（RFS），次要终点包括无远处转移生存（DMFS）。预计约例DMFS事件（远处转移或死亡）时（HR为0.），可以预见最终的DMFS分析。研究结果在年Eggermont等人发表于《新英格兰医学杂志》上的2年随访结果中，已经看到了帕博利珠单抗对比安慰剂的显著RFS获益。今年ASCO大会上，Keynote-又更新了3年随访结果（数据截止年9月30日），帕博利珠单抗组的3年RFS率为63.7%，对比安慰剂组（44.1%）有显著提升。ESMO会上，Keynote-研究报告了最终DMFS数据。截至年4月，共报告了个DMFS事件。中位随访3.5年，与安慰剂相比，帕博利珠单抗在总体人群（3.5年DMFS率：65.3%vs49.4%；HR=0.60，95%CI：0.49~0.73；P＜0.）和PD-L1阳性肿瘤患者（n=；HR=0.61；95%CI0.49~0.76；P＜0.）中均可显著延长DMFS。在PD-L1阴性肿瘤患者（n=；HR=0.49，99%CI0.24~0.99）和其他亚组中，尤其是根据AJCC-7和-8分期以及BRAF突变状态，帕博利珠单抗对DMFS的影响相似。
?O-纳武利尤单抗对比伊匹木单抗辅助治疗已切除Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤：来自CheckMate-的4年无复发和总生存结果
CheckMate-研究是一项对比纳武利尤单抗对比伊匹木单抗辅助治疗已切除Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤疗效和安全性的国际多中心、随机、双盲、3期研究。研究设计将年龄≥15岁且完全切除ⅢB/C或Ⅳ期黑色素瘤的患者按分期和PD-L1状态进行分层，并按1:1随机分配至纳武利尤单抗组（3mg/kgq2w；n=）或伊匹木单抗组（10mg/kgq3w，4次给药，Q12W；n=），治疗≤1年或直到疾病复发/*性不可耐受。主要终点是RFS。次要终点包括OS和安全性以及DMFS探索性分析。研究结果在早期公布的研究结果（ESMO）中，纳武利尤单抗以其低*性和有效性在RFS方面超越伊匹木单抗而被推荐为ⅢB、ⅢC、Ⅳ期辅助治疗的新标准，而今公布的随访4年（48个月）的结果再次证明纳武利尤单抗组患者的RFS优于伊匹木单抗（HR=0.71;95%CI0.60-0.86;P=0.），且纳武利尤单抗治疗Ⅲ期患者的DMFS也有获益（HR=0.79;95%CI：0.63~0.99）。在48个月时，OS事件的数量（n=）低于预期（n=），两组患者的OS率相似：纳武利尤单抗为78%（95%CI：73.7~81.5），伊匹木单抗为77%（95%CI：72.2~80.3）（HR=0.87,95.03%CI:0.66~1.14,P=0.）。除了上述两项重磅研究结果数据的公布，本次ESMO免疫治疗黑色素瘤/皮肤癌还有一项报告值得一提：Spartalizumab联合D+T（达拉非尼+曲美替尼）治疗未经治疗的BRAFV突变型不可切除或转移性黑色素瘤——3期随机试验COMBI-i的第3部分结果。遗憾的是，研究未达到PFS主要终点，疗效差异没有达到统计学意义。但数据显示，三药联合治疗（Spartalizumab联合D+T）在多个指标上的数值上优于达拉非尼+曲美替尼的双药靶向疗法。由于达拉非尼和曲美替尼在缩小肿瘤方面的有效性，三药和双药两个试验臂的曲线在前6个月相似，但之后出现了分歧。三药联合治疗组患者一年的PFS为58.4%，而双药组为50.1%。两年后，三药和双药组的PFS分别为43.7%和36.1%。三药组的平均PFS也在数值上超过了双药组，为16.2个月，而双药组为12.0个月。希望这一阴性结果能给后续的研究者们提供宝贵的经验教训。参考文献
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