贝伐单抗联合化疗进展的结直肠癌患者继续使 [复制链接]

一项随机临床试验结果显示贝伐单抗与标准的化疗方案联合一线或二线治疗可以提高既往未接受贝伐单抗治疗的转移性结直肠癌的疗效。在一些观察性研究中，贝伐单抗与不同的化疗方案联合治疗相同设置标准的患者能延长中位无进展生存期10-12个月。

目前，一线治疗后进展的患者已无标准的治疗方案。根据指南推荐，一线未使用贝伐单抗治疗的患者二线治疗时贝伐单抗是一个不错的选择。其他的二线治疗方案包括使用不同的化疗药物或联合使用这些药物，对于肿瘤KRAS基因野生型的患者可以采用化疗联合抗EGFR药物。

使用抗血管生成药物治疗基因稳定型内皮细胞肿瘤可以创造一个合适的微环境，原则上可以减少直接治疗基因不稳定型肿瘤产生的耐药性。作为一种补充治疗方法，尽管患者已经对化疗药耐药了，继续使用抗血管生成药物治疗可以产生临床获益而不会有*性的积累。临床前试验和观察性试验表明对实体瘤患者持续使用抗血管生成药物贝伐单抗治疗可以产生临床获益。临床前数据表明持续给予血管内皮生长因子抑制剂可以达到和维持肿瘤退化的状态。一些非随机观察性试验(BRiTE和ARIES)表明一线治疗进展的转移性结直肠癌患者继续使用贝伐单抗联合化疗方案治疗与不含贝伐单抗方案治疗相比能延长总生存时间。但这些结果并没有被随机试验所证实。

我们的试验（ML）结果显示一线治疗使用贝伐单抗后转移的结直肠癌继续使用贝伐单抗联合治疗（化疗方案要选择与一线不同）有效。疾病进展后继续使用贝伐单抗联合化疗可以明显延长患者总生存时间和无进展生存期。化疗耐药是由于肿瘤细胞生物学发生了改变，往往是药物特异性的。相反，贝伐单抗耐药往往是由于血管生成途径发生了改变。贝伐单抗耐药与化疗药耐药不是同时发生并且发生机制不一样。因此，化疗药耐药的患者还可以继续使用贝伐单抗治疗。

我们的试验中研究者可以自行选择两种化疗方案之一（伊立替康或奥沙利铂）。由于一线治疗使用了贝伐单抗，二线治疗应使用同样的剂量。ML试验中的生存获益可能是由于改变了化疗方案或继续使用贝伐单抗这两种原因。

亚组分析的结果通常跟全部人群的研究结果一致。可能在男性或女性中的HR的值会有所不同，那也是因为所纳入的患者数量不同导致的。两组的缓解率都很低，尽管贝伐单抗治疗组的疾病控制率比单药化疗高。这种低的缓解率也是在意料之中的，因为患者一线已经采用贝伐单抗联合化疗药了，二线仅仅只改变了一种化疗药而已。相反，在E试验中，对于既往未接受贝伐单抗治疗的转移性结直肠癌患者二线治疗加入贝伐单抗缓解率达到22%，然而在E试验中，贝伐单抗选择高剂量，所有的患者都给予了氟尿嘧啶和奥沙利铂方案，所有患者一线都没有用过贝伐单抗。与我们的试验结果相一致，VELOUR试验中既往接受过贝伐单抗治疗的患者缓解率也比之前没有接受贝伐单抗治疗的患者低。与单纯化疗相比，加入阿柏西普能延长生存时间。

与欧盟临床实践中一线治疗转移性结直肠癌标准相一致，我们采用贝伐单抗的剂量是2.5mg/kg/周。

疾病进展时继续使用贝伐单抗产生了一个问题：不可耐受的*性反应是否会增加？我们的结果表明继续使用贝伐单抗联合化疗药治疗所发生的*性与之前报道的既往未接受贝伐单抗治疗的患者选择贝伐单抗治疗时一致。VEGF抑制剂贝伐单抗在疾病进展时继续治疗获益的生物学意义也被CORRECT试验所支持，该试验中结直肠癌患者接受所有的治疗方案进展后继续使用瑞格菲尼治疗患者仍然获益。所有CORRECT试验入组的患者早期都接受过贝伐单抗治疗。在二线VELOUR试验中，亚组分析表明既往接受过贝伐单抗或未接受过贝伐单抗治疗的患者都能获益。然而两个试验所表现的生存获益都不能排除抑制血管生成途径或同时抑制酪氨酸激酶（瑞格菲尼）的因素。

我们的试验结果挑战了传统药物耐药的观点，结果显示转移性结直肠癌患者在肿瘤生长和转移过程中继续使用VEGF抑制剂能使患者获益。此外，对于既往一线接受过贝伐单抗联合化疗进展的转移性结直肠癌，这项结果可能会产生一个新的二线治疗方案。这种方法在其他肿瘤上也进行了临床试验包括转移性乳腺癌和非小细胞肺癌。