历经铂类化疗史的复发性上皮性卵巢癌治疗策 [复制链接]

编译：李爱华隋红梅

审校：张师前

前言

上皮性卵巢癌(EOC)是女性生殖系统最致命的癌症，预计年美国有2.2万例新发病例，1.4万患者死亡，大多数患者最终会复发。一般来讲，根据无治疗间期（TFI）将患者划分为铂敏感（最后一剂铂至复发时间≧6个月）或铂抵抗（复发间期6个月），随着对EOC认识的深入，该分类系统可能需要调整。

Alvarez等[1]首先对这传统模式提出质疑，原因有二：首先，EOC治疗后监控手段不统一，血清CA-和先进的影像学技术比传统的症状/体检更加灵敏，既往归类为铂敏感的患者可能应归入铂耐药，被排除在铂治疗或临床试验之外；其次，对EOC发病分子机制的深入研究也更新了人们对铂类化疗和靶向治疗的认识[2]。可见，传统的治疗方案似乎不再适用新形势的变化，于是GOG提出使用新的命名法来描述疾病的进程[3]，根据最后一剂铂（TFIp）、最后一剂非铂（TFInp）或生物制剂（TFIb）对TFI进行重新界定。本文回顾了有关二次肿瘤细胞减灭术（CRS）、分子特征及治疗应用、与铂类化疗的联合方案、维持治疗的依据等最新数据，讨论了当前新的治疗策略面临的挑战，以及正在进行的一线治疗试验探索。

二次肿瘤细胞减灭术

对于初次治疗后复发的患者，首先需要考虑的是否需要二次手术干预。多个回顾性队列研究表明：如果CRS能够达到完全切除，生存率会增加[4-7]。DESKTOPOVAR试验回顾性分析了名患者的人口统计学、CRS及治疗情况，完全切除肿瘤者OS显著延长（45.2个月vs19.7个月），残留灶大小影响OS，R0、初次手术无残留、腹水量ml是独立预后因素[5]。DESKTOPII前瞻性提出了评分系统，预测“阳性”的患者完全切除率为75%[5,8]；DESKTOPIII[9]将“阳性”的患者随机分为二线化疗组或CRS联合化疗组，尽管手术组OS数据有待完善，但PFS明显改善(19.6个月vs14个月,HR:0.66CI0.52-0.83P0.)，手术组肿瘤完全切除率达72%，两组*性均可耐受。GOG试验[10]将适合CRS的患者随机分为手术联合化疗组和单纯化疗组，适应症包括：一线化疗达到CR、无肠梗阻迹象或需要肠外营养、没有不可切除的癌性病变或实质性器官病变。其主要目的为是评估贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂做为一线治疗及维持治疗对OS的影响，以及CRS对OS的影响；67%的患者达到完全切除，尽管如此，CRS对OS的负面影响较为明显，中位OS为53.6个月，并非65.7个月（HR?1.28；0.92–1.78）[11]，对于较少转移患者的亚组分析也没有证实手术获益[12]。

尽管DESKTOPIII的最终结果还未得到，但两项研究结果在PFS上结论非常一致：GOG研究中完全切除组与化疗组相比中位PFS为21.4个月vs16.5个月(HR?0.68），与DESKTOPIII结论相似。但既然复发病灶完全切除，PFS结果却难以解释。因此，DESKTOPIII研究结果非常重要，如果证实了GOG中OS的结论，CRS可能被放弃。

分子特征

肿瘤分子分析能够从理论上预测抗癌治疗的效果，这些基因突变可通过二代测序或免疫组化技术来测定。总体来讲，实体肿瘤的挑战，特别是EOC中驱动基因突变的精确定位是靶向治疗成功的关键，其他方面还有：肿瘤空间和时间的异质性、过多的路径、分子识别困难、治疗药物需要经监管机构批准及临床验证等。

2.1.BRCA突变多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)针对gorsBRCA突变进行的分子治疗是为EOC量身定制的靶向治疗范例，推荐所有EOC患者检测BRCA，可为患者提供重要的预后信息，便于治疗计划的制订。目前，大多数医生推荐gBRCA检测，肿瘤组织检测因突变逆转可出现假阴性，结果不太可靠[13]。随着肿瘤检测和高通量面板检测日臻完善，依赖于特定的基因改变的靶向治疗不仅仅局限于BRC。SOLO-1结果证实BRCA突变患者一线化疗后给予PARPi、olaparib维持化疗，PFS得到明显改善，因此，检测BRCA突变将成为标准方法，这种分子特征在复发性EOC中应予以